《药物中间体化学》（上册）PDF电子书

260药物中间体化学 野依良治等。采用二水合钨酸钠和甲基三辛基硫酸氢铵为催化剂,在无卤的有机-水两 相体系中,用稀过氧化氢溶液氧化环己烯为己二酸,收率达93%。 +4H2O_LCH3(C8H)3NJHSOu Sato等[34报道了在有机溶剂存在下,在相转移催化剂的存在下,I2O2可在20~50℃ 间将硫醚氧化成砜,产率87%~99%。 H2O2 Volodarsky等报道了Na2WO4催化30%HO2氧化胺类化合物使其转变为相应的氮 氧化物 H 当氮杂环上有吸电子基时,用过氧化氢进行N氧化,产率降低,反应时间增 长,如 30%, H 0.AcOH 64%(70℃过夜,得率77% 30%H-O,, ACOH 日本的 Matsumoto3用少量吡啶二羧酸-N-氧化物、钨酸钠为催化剂,用过氧化氢可 将氮杂环及其衍生物氧化为高产率的N氧化物,反应中,吡啶二羧酸-N氧化物中的氧转移 到氮杂环中氮上 30%,H2O.AcOH COH 94.5%(未用催化剂产率只有71.7%) H2O作为氧化剂用于有机反应,一般需要催化剂,催化剂多为均相的过渡金属配合 物。在均相反应中,虽然催化剂活性高,但由于存在反应体系复杂、稳定性较差、催化剂成 本较高、回收困难、难以工业化等缺点,促使固相催化剂的发展。通过在分子水平上构筑高 活性、高选择性的固体催化剂。不仅可解决催化剂的循环回收、反复使用等问题,而且对资 源的有效利用和环境的保护起着积极的作用。另外,由于固相催化剂的易修饰性,经常可调 制出高选择性的催化体系,高效地制备化学品 利用HO实现绿色氧化,i是必须首先提及的。钛硅分子筛的发现及作为选择性氧 化催化剂的成功应用,被认为是20世纪80年代分子筛催化领域的里程碑。TS1具有的高 活性、选择性和使用H2O2作为氧化剂的有机催化氧化反应的能力,使得它成为近年来分子 筛催化领域的研究热点];研究领域也从环己酮肟的生产扩展到各类氧化反应,其中以应

用于环氧化的研究最多[3-41,对H2O2的利用也从直接使用H2O2发展到原位使用H2O2 作为氧化剂。为了提高H2O2的利用率和活性,最直接的方法是原位生成H2O2,然后应用 于氧化反应。 Hance等[42采用一种Pd的配合物Pd2(DBA)3和TS1为共催化剂,获得了 从O2和H2出发原位生成H2O2的高效方法,并直接应用于以超临界CO2和H2O为两相 体系的烯烃环氧化反应中。反应式如下 H:O, TS-I, P(DBA) scCO H-0,22C. 16MPa 3h 由于受到原位生成H2O2量的限制,环氧化物的收率不高,如何提高超临界条件下 H2O2的收率和低H2O浓度下反应物的有效转化,需继续研究。 除了环氧化外,还可应用于杂环氮的氧化。通过钛硅分子筛作为催化剂、H2O2为氧化 剂可对杂环氮进行高选择性氧化[43。典型的反应如下 ISl,H.Oz 1O,60℃,2.5h TSl, H2OZ CHOH,60℃,2sh 值得提及的是,除了TS-1分子筛可有效地催化氧化杂环氮之外,Ti嵌入分子筛形成如 TrZSM5和 TiMCM41均为有效的固相催化剂 工i除了应用于制备各类含钛分子筛外,还有Ti的氧化物TiO2,由于具有特别的光催 化性能,在H2O2为氧化剂的条件下,被广泛地应用于污水处理中。 IOε分解产生的·OH是一种强氧化剂,能氧化降解许多有机物。Iu等[4将水溶液 中的Cu+用于分解2O2产生·OH C Cut+oh-+. Oh 为了回收使用催化剂,并防止铜离子产生的二次污染,他们将Cu固定在孔径为3mm的 MCM41载体上,在紫外线照射下用35%的I12O氧化苯酚。实验结果显示,在90min内 超过70%的苯酚被氧化。实验用催化剂含铜量为75mgCu/gMCM-41,超过此含量Cu在载 体上形成大晶粒,不再位于载体表面,使得催化效果下降。随催化剂和H2O2用量增加,苯 酚转化率提高。这一研究对水净化和污水处理均有积极的意义。 双氧水的溴化氢溶液也可将烷基芳烃氧化成羧酸(] COH H2O2, HEr SOH 氯化十六烷基吡啶(CPC)可与H3PW12O40(WPA)/H12O或H3PWo2O40(MPA) HO2组成杂多酸相转移催化体系(简写为CWP/H2O2或CMP/H2O2)。在此体系中烯烃 烯醇及a,-不饱和化合物均能被H2O2氧化成环氧化物,转化率和选择性都高达95%以上。 此外,在H2O2/CWP体系中,烯丙醇化合物同样可以在双键外发生环氧化反应

262l药物中间体化学 OH HO/CWP OH CHCh 邻位二醇在IaO/CWP体系中可以氧化成羧酸。环状不饱和的邻位二醛(或酸)在 HO2/CWP体系中氧化成环状的二羟基二羧酸 CWP R 例如: 在H2OCWP体系中仲醇可选择性地被氧化成酮,而伯醇则氧化成醛,且收率很高。 r二醇则可被氧化成内酯。环醚也可被氧化成内酯 H2 C/ CWP BuOH. 24h H202/CWP 在H2O2/CWP体系还可以发生其他类型的氧化反应。 94.5过氧酸的氧化反应 有机过氧化物可通过脂肪醛的自动氧化或将过氧化氢作用于有机物制得。过氧酸用途广 泛,主要用于羰基插氧反应( Baeyer- Villiger反应)、烃烯环氧化、芳烃氧化制酚、N氧化 硫氧化等。 9451 Baeyer-villiger反应 有机过氧酸作为氧化剂有利于在羰基与其邻位碳原子间插入一个氧原子,即使酮转变为 酯,特别是环酮(9-19)氧化为内酯(9-20),这种反应叫 Baeyer-Villiger反应 ( RCOOOH 爾用过酸进行氧化生成酯或内酯,一般认为,是通过一个协同的分子内过程进行的,它 涉及羰基碳上的一个基团迁移到缺电子的氧上,这种迁移很可能是通过一个环状过渡态进行 的。有强酸存在时,过氧酸可能是与质子化的酮发生加成,如果不加强酸,过氧酸可以与酮 本身发生加成。例如 R-CO3H, H C=0 R-COOH

9氯化反应」263 例如,1-甲基降樟脑用过氧乙酸氧化时,可以生成正常的内酯,而异樟脑则只生成“反 常”产物。例如 CH: CORH 唯一严物 这种反应一般在酸性介质中进行,以乙酸、氯仿、二氯甲烷或醚为溶剂。如 L2SO4, CHCh H2 PO4,CH2Ch OOH 间氯过氧苯甲酸( mCPBA)是一种固体,使用方便、反应条件温和,可以得到更高产 率的产物。它既适用于开链酮和酯环酮,也适用于芳香酮。在合成上用于制备多种甾族和萜 类内酯以及中环和大环内酯,这些化合物用其他方法是很难得到的。此外,该反应还提供了 种由酮制备醇的方法,即将生成的酯水解或由环酮经内酯水解成羟基酸,或内酯用氢化铝 锂还原可生成二醇,而且两个羟基的位置是固定的。例如: mCPBA LAIHE CHCI 乙醚1O 在合成前列腺素的重要中间体内酯的制备中关键的一步就是过氧酸氧化反应,反应表示 mCPBA 0-○->0,sm )-mCHCOnH 94.52烯烃的环氧化 有机过氧化物氧化的另一特点是可将碳碳双键氧化成环氧化物。烯烃用过氧酸氧化,根 据实验条件的不同,可以生成环氧化合物或反式1,2二醇。过氧酸有许多种,如过氧苯甲 酸、过氧甲酸、过氧乙酸等,由于间氯过氧苯甲酸比其他过氧酸稳定性高,在较高温度下可 以使用·不活泼的烯烃也能进行环氧化反应等,因此它对烯烃双键的环氧化是一种很好的 试剂。 过氧酸与烯烃双键反应时,可能都是先生成环氧化物,但是若不选择适当的反应条件

264l药物中间体化学 环氧化物就会直接转化成邻二醇的酰基衍生物。例如 通常认为,反应是由过氧酸对双键发生亲电进攻引起的。与实验相符,当双键上连有供 电子基团或过氧酸中带有吸电子基团时,环氧化反应的速率就会增大(过氧三氟乙酸的活性 比过氧乙酸强)。末端单烯烃的环氧化反应速率随烷基取代度的增加而増大。例如,4-烯丙 基环己烯和1,2二甲基-1,4-环己二烯的环氧化几乎全部在二取代和四取代的双键上进行。 例如, 91% HCCH mCPBA 当烯烃双键与不饱和官能团共轭时,会降低环氧化反应速率。例如,α,β不饱和酸或酯 需要在较高温度下用强氧化剂过氧三氟乙酸或间氯过氧苯甲酸才能顺利地发生环氧化反应。 般认为反应按下列历程进行 -CHCOR HO一 大量实验结果表明,用过氧酸进行的环氧化反应是按顺式加成的方式加到烯烃双键上 的,具有很高的立体选择性。X射线衍射分析证明,顺式油酸反应时,生成顺式-9,10-环氧 硬脂酸。反应式如下 CHICHah CsCO:H H: C(CHh CHaCHa H:C(CHah H CaHsCO3H 具有刚性构象的环状烯烃,通常,试剂是从双键位阻小的一侧进攻,降低片烯的环氧化 反应就是一个例子,反应式如下 CiSco:H CHCI 具有柔韧性较高的分子,预测其反应的立体化学结果是比较困难的。烯丙位上具有一个 极性取代基时,可能对过氧酸进攻的方向产生影响。例如,3乙酰氧基环己烯进行环氧化反 应时,从双键位阻较小的一侧进攻,主要生成反式环氧化物,而在相同条件下,∝羟基环己 烯则以80%的产率生成顺式环氧化合物。羟基化合物的反应速率较快,这可能是由于氢键