9氯化反应」255 处于环中的苯甲位碳原子比通常侧链上的苯甲位碳原子更容易被氧化。例如,去氢松香 酸甲酯(9-10)在75%乙酸中,50℃时与铬酸作用10h,即得到7-氧代去氢松香酸甲酯 (9-11),收率可达75%。再延长反应时间,异丙基开始氧化,得(9-12),反应式如下: ACOH MedoC 在乙酸或乙酸酐中用六价铬氧化刚性多环体系得烯丙位,常能得到较好的氧化结果。例 如,4,4,10三甲基八氢合萘(9-13)和烯醇酮( pregneolone)乙酸酯(9-14)的氧化,反 式 NaxCr O4 稠环化合物氧化,则倾向于生成醒,进一步氧化成酸,反应式如下 Cro3,h20 H2SO4 在中性的重铬酸盐水溶液中,乙苯、丙苯、异丙苯等在270℃氧化时不发生在侧链的 位,而是在ω-位,碳原子数不减少,生成相应的ω-芳基取代的羧酸;例如 CH2CH HCOH更强烈 CH3 CH2 CH2 COH COOH (2)三氧化铬-吡啶络合物(PDC)氧化法1~1铬酸在有机合成中最重要的用途之 是对反应物的结构不太复杂的仲醇氧化酮的反应通常是由醇和酸性铬酸水溶液在乙酸中或 在非均相混合物中进行,所得产物收率一般良好。但是,当醇分子中含有对酸敏感的官能团 时,使用该方法就会导致失败。三氧化铬吡啶络合物是较缓和的氧化剂,可将伯醇氧化为 醛,而保留分子中的碳碳双键和其他基团不被破坏。把三氧化铬加到吡啶中就可以得到三氧
256l药物中间体化学 化铬-吡啶络合物,它是一种温和的试剂,但容易吸湿。反应式如下 +C1→→ 要特别注意,如果将吡啶加入到三氧化铬上,就会发生着火。 三氧化铬-吡啶络合物对伯醇和仲醇氧化可以以很好的产率转化为羰基化合物,而对酸 敏感的基团如烯键、硫醚键等则不受影响。例如,用这种方法,1-庚醇以80%的产率生成 庚醛,肉桂醇以81%的产率生成肉桂醛,3,5二甲基-5,9癸二烯醛可由对应的醇以90%的 率制得。多羟基化合物有时可以通过缩醛的方法来保护其他羟基,从而只使其中一个羟基 发生选择性氧化,可以得到同样好的结果。例如 0、CH H HO CH- CHICHO. H CH2Co3吡啶,CHCh 将该法应用于甾醇类化合物中,也取得了很好的结果。例如 用氯铬酸吡啶盐PCC( Corey氧化法)也能广泛地用于各种醇的氧化,生成羰基化合 物,但该法有中等酸性,不适用于对酸敏感的化合物 (3)AL2O3固载的Cr(Ⅵ)氧化剂2 Maso hirano等报道的CrO固载到AL2O3上 以己烷为溶剂,惰性气氛中不断搅拌下,不仅能氧化简单醇,而且能氧化多官能团醇,立体 选择性好。例如 H HAr,25℃,2hH3C CHO(H) (HOH2OH OHOH 于无溶剂和微波照射(MWI)下[22,则大大缩短氧化时间。例如 Phosph Cros-AbO(湿)PhP (4)硅胶固载的Cr(Ⅵ)氧化剂硅胶固载的Cr(Ⅵ)氧化剂在适当的溶剂中于室温下 能对伯醇、仲醇和苄醇进行有效的氧化,生成相应的醛和酮(见表92)。 CrO·NMe·HCl(TCC2固载到硅胶上能在多种介质中氧化醇,尤其对烯丙醇和
醇非常有效,见表9-3。 表92用H2o4/S氧化醇 nCo HioCH2 OH r-CgHIoCHO H3 CRH CHy ShUt CO,Et 表9-3盐酸三甲胺三氧化铬/硅胶(TCC/ silica gel)对醇的氧化 醇溶剂反应温度/反应时间/h收率/%醇溶剂|反应温度/℃反应时间/h收率/% 苯甲醇 a苯乙醇环己烷|25~3 94环己醇 肉桂醇环己烷25-3 91正辛醇环己烷5560 呋喃甲醇环己烷|25 89苯甲醇环己烷|25 9.4.3硝酸 硝酸除了用作硝化剂、酯化剂以外,也用作氧化剂。只用硝酸氧化时,硝酸本身被还原 为NO2和N2O3 HNO3→[O]+H2O+2NO2 2HNO3→→2[0]+H2O+N2O3 在矾催化剂存在下进行氧化时,硝酸可以被还原成无害的N2O,并提高硝酸的利 用率。 4OJ+H2O+N2O 硝酸氧化法的主要缺点是腐蚀性强、有废气需要处理,在某些情况下会引起硝化副反 应。硝酸氧化法的优点是价廉,对于某些氧化反应选择性好、收率高、工艺简单。 硝酸氧化法的最主要用途是从环十二醇/酮混合物的开环氧化制十二碳二酸 6( HNO, NH VO OH 60~90℃,常压 此法的优点是选择性好、收率高、反应容易控制。按醇/酮合计,质量收率120%,产 品中含十二碳二酸约90%。C10~C12二酸合计98%以上。 硝酸氧化法的另一个重要用途是从环己酮/醇混合物的氧化制己二酸 60% HNO3, CuSO4. Nha vO COH ~70℃,2MPa,96% CH
258l药物中间体化学 此法的优点是选择性好、收率高、质量好,优于己二酸的其他生产方法 在工业生产中,硝酸可用作催化剂。在连续化装置中,高温高压下用硝酸可将含氯或硝 基的芳环侧链甲基及吡啶环的甲基氧化成相应的羧酸。2-甲基-5-乙基吡啶用硝酸氧化,得到 吡啶2,5-二羧酸,再经选择性脱羧,脱去2位羧基即得到烟酸 HOO HNO3 用稀硝酸为氧化剂可将某些活性较高的侧链烷基氧化为羧酸,如对异丙基甲苯(9-15) 氧化为对甲基苯甲酸(9-16),收率为56%~59% 稀的,H 用10%硝酸在105℃可将邻或对二甲苯氧化成相应的甲基苯甲酸,同样条件下间二甲苯 则不能氧化。提高硝酸浓度,三种二甲苯都可以氧化,最佳条件下,对甲基苯甲酸的收率 硝酸和硫酸水溶液可将乙二醇氧化为草酸,在母液循环条件下收率可达8 硝酸和硫酸水溶液,在VεO催化下可将2-氯6-硝基甲苯(91)氧化为2-氯6硝基 苯甲酸(9-18)2 CH V205,H2S4 9.4.4双氧水 过氧化氢(H2O2)作为氧化剂,由于其反应的唯一副产物是水,反应后处理容易,故 HO2在众多氧化剂中脱颖而出。但由于H2O2水溶液是一种中等活性的无机氧化剂,直接 与有机物反应时,反应大多成两相体系,氧化效率低,产品收率不高;同时由于H2O2作为 氧化剂其稳定性差,易受热或在许多金属离子、非金属离子、固体微粒等存在下分解,使其 反应范围受到限制。在钼、钨过氧配合物催化下,用H2O2氧化烯烃、醇、醛、酮、硫醚及 其他类似化合物的研究较多。 野依良治5~采用二水合钨酸钠和甲基三辛基硫酸氢铵为催化剂,在无卤的有机-水 两相体系中,稀过氧化氢溶液将一系列醇氧化为相应的酮和羧酸。对于仲醇氧化为相应的 酮,其选择性和收率都很好,最高收率可达97%;而伯醇氧化为羧酸的收率较低,只有 52%~87%;对于烯丙醇的氧化,该体系只氧化羟基,且选择性很好。 x+H0C时 Sloboda-Rozner等用Na2[WZn(H2O2)2( Znwo O3e4)2]为催化剂。该催化剂溶于水 是无有机溶剂下,具有高催化活性的两相催化剂。无有机溶剂和相转移催化剂存在的情况 下,在90℃下反应5h,用HO2氧化苯甲醛可100%地转化为苯甲酸,苯乙醇可100%地转 化为苯乙酮,环己醇也可100%地转化为环己酮。其结果见表9-4
表9-4用 Na2[WEn(HO2)2(ZWOa4)2]催化氢化不同的醇 反应物转化率/ 产物(选择性/%) 反应物 转化率 产物(选择性/%) 1-戊醇 66戊醛(9) 苯甲醇 约100苯甲酸(100) 1-苯乙醇 约100苯乙酮(100 环己醇 约100环己酮(100 93丙(100 环辛醇 95环辛酮(100 2-辛醇 91 2乙基-1,3-己二醇约1002-乙基-3-氧代-1已醇(9) 1-戊醇 戊醛(41) 丁酸(4) Roha等报道了苯酚、2萘酚在钨酸和磷酸盐的催化下生成二酚,如邻二酚进一步 氧化就生产己二烯二酸。 OH+HO2催化剂 +Ho OH+H-O 进一步氧化 sato报道了在均相水-叔丁醇或二熈烷体系,无卤条件下钨酸催化30%过氧化氢溶液氧 化环酮和环醇为相应的二酸,产率在90%左右1。 2+30%MO、化剂HWO Berkessel在Sn(NPf2)4存在下,含氟的两相体系中环醌用35%的过氧化氢可以高选择 性高收率地转化为内酯,产率为90%~93%。研究发现,该催化剂可以完全回收,重复 使用 +HO2SNP%摩尔分数 FBS25℃ 1988年,Ⅴ enturello等报道了在季铵盐存在下,在温和条件下,以H3PW1zO4。为催化 剂催化H2O选择性环氧化烯烃。例如,3乙烯基环已烯在以CH3(nCH13)3NCh H3PW12OA催化体系中用20%H2O2环氧化,主要生成环内烯键环氧化物]。 Sandra等用6%(摩尔分数)的金鸡钠碱与2%(摩尔分数)OsO4催化H2O2氧化苯 乙烯,并在N甲基吗琳的存在下,o℃下反应5~10h,实现了芳烯烃的顺二羟基化。该氧 化过程具有高度的立体选择性,得到产率为88%的二羟基物,其中顺式二羟基物占95%