使反应物缔合的方式有利于顺式环氧化反应进行的缘故。例如: CaHsCOH 烯烃与叔丁基过氧化氢(TBHP)作用在铜或钒催化剂存在下进行环氧化反应也是制备 环氧化合物的好方法。 945.3芳烃直接氧化为酚 氧酸可以对芳烃进行直接氧化,生成相应的酚·特别是带有烷基或羟基等供电基的芳 烃容易被氧化。 HRC- CF CO,H HCCH EF3. CHe Ch 反应可能是先发生过氧酸的解离,生成羟基正离子,后者对芳环进行亲电进攻[46 F:C-C O-或FCmO 94.5.4N氧化 有机酸对叔氮原子的氧化也有较多的应用。例如, Robert等用 mCPBA将吡啶脲类或 哒嗪脲类植物细胞激动素氧化为N氧化吡啶脲和N氧化哒嗪脲类[,以增强生物活性 NHCNHAr CPBA NHCNHAr Benckova等用 mCPBA将吡啶并呋喃衍生物氧化成相应的氮氧化物4]。 Falli等合成抗利尿兴奋剂( vasopressin agonists)杂环N氧化吡啶衍生物中[,也用 nCPBA作为氧化剂将杂环中氮氧化
266药物中间体化学 9.4.6其他氧化法 9.46.1硒化合物氧化 氧化硒是一种选择性氧化剂,应用SeO氧化叫 Riley反应。该法有三个特点:第 将羰基化合物羰基邻位的活泼次甲基或甲基以及共轭体系中的活泼次甲基或甲基氧化生成相 应的羰基化合物;第二,将烯丙位的活泼氢氧化生成相应的羰基化合物;第三。将两个芳环 中间的次甲基氧化为酮基。经氧化后它本身还原为硒,可经氧气氧化为SeO2重复使用。这 方法适用于脂肪醛、二烷基酮、甲基方爾、芳基苄基甲酮及氧酮类氧化生成邻二羰基化合 物以及烯丙位羰基化合物等。例如,苯乙酮在三飔烷水溶液中与二氧化硒一起加热,就能转 化成苯甲酰基甲醛,产率为70%,反应式如下: seO2 Ph"CH2Ph Ph.c/Ph SharplessL5oJ根据得到的实验证据,认为它是通过β酮基烯酸的过程进行的。反应过程 中先由亚硒酸对烯烃进行亲电进攻形成β酮基烯酸,接着发生类 Pummerer重排形成寿命很 短的硒化物。在用二氧化硒氧化醛和酮的反应中常常有a,不饱和羰基化合物形成,这种现 象很容易由酮基硒酸的β消去反应来解释。反应式如下 OH HScOy 顺式消 94.6.2臭氧分解法[l,2 臭氧分解是使烯烃双键进行氧化裂解的一种非常方便的方法。现代物理方法测定的结果 表明,臭氧分子具有一个共轭杂化结构,表示如下 它是一个亲电试剂,与烯烃双键反应时生成臭氧化合物,经氧化裂解或还原裂解生成羧 酸、酮或醛,产物的类型取决于烯烃的结构和所采取的方法。例如,油酸反应时,可生成壬 二酸和壬酸,反应式如下 CH3(CH2 )7 CH-CH(CH2)7 COOH HOC(CH2)7CO0H-+CH3(CH2 )7COOH 氧化裂解 环己烯臭氧化生成己二酸,反应式如下
HO-C-CH- CH- CH- CH C-OH 芳香族化合物也能发生臭氧化反应。例如: COOH 0,H2C2 菲放入无水甲醇中,通入臭氧进行反应,所得中间物在NaOH乙醇溶液中,加热回流, 酸化,可得2′-甲酰基2-连苯甲酸,反应式如下 NaOH COOH OCH: 。0,不饱和酮或酸反应时,一般生成的产物中碳原子数要比预期的少,如三环a,9-不饱 酮反应时,生成少一个碳原子的酮酸,反应式如下: (I)O3, CH3 COOH CH2 CH2COOH 炔键也能发生臭氧化反应,但反应速率较慢,反应生成羧酸或α二酮。炔醚氧化生成ar 酮酸酯。反应式如下: 粗臭氧化物对烯烃双键进行还原分解时,可生成醛和酮。还原的方法虽有许多种,如催 化氢化法、锌加酸法以及亚磷酸三乙酯法,但用于生成醛的产率都不高。有报道,用二甲硫 醚的甲醇溶液还原时,可得到极好的结果。该试剂优于以前的所有试剂,反应在中性条件下 进行,分子中有硝基和羰基存在时不受影响,具有良好的选择性。例如 CH2=CH(CH )sCH3 (1)O3 3(2)CH3SCH3. CH3 OH OHC(CH2 )5 CH3 +CH2O 利用还原分解可以制备胡椒醛(香料)和联降豆甾醛。例如 CH=CHCH3 CHO. NaHSO, CHO H,O NaHSOT
268l药物中间体化学 CHO 在豆甾二烯酮中,侧链中的双键优先臭氧化 烯烃的臭氧化物用LiAH4还原可得醇,反应式如下: C CH=CHCH,(1O C Ho CH2 OH-+CH3 CH2 OH 关于臭氧化反应的历程,1975年,( regel提出臭氧和烯烃双键首先发生1,3-偶极加 成,得到初级臭氧化物9-21。反应历程表示如下 9-23 化合物9-21不稳定,发生开环转变成两性离子9-22;9-22进一步裂解成醛或酮和另 个过氧化物两性离子9-23;9-23与羰基化合物再化合得到二级臭氧化物9-24。目前已普遍 接受了这种裂解-再化合历程。 9.5芳香醛的控制氧化 芳香醛是重要的有机合成中间体,在医药、农药、染料等方面具有重要的应用价值。传 统的芳香醛的合成方法是甲苯类化合物的氯化水解法,该方法存在着氯化深度难以控制、设 备腐蚀严重等缺点,并且反应会产生大量的废水,带来了严重的环境问题,该法得到的芳香 醛含氯较高,限制了其在香料和医药等工业中的应用。通过甲苯类化合物侧链甲基的氧化制 备芳香醛是一种简洁的解决问题的思路,传统的氧化方法往往采用重铬酸钾(钠)、高锰酸 钾、三氧化铬-吡啶、二氧化锰等化学计量的重金属氧化物,反应生成大量的重金属废弃物, 严重污染了环境。随着资源的短缺和对环境保护要求的提高以及绿色化学概念的提出,以氧 气为廉价、湳洁氧源实现甲苯类化合物侧链甲基的绿色选择性氧化受到了人们的普遍重视。 采用氧气为氧化剂进行甲苯类化合物的选择性氧化是甲苯类化合物的直接加氧官能化,该路 线有明显的原子经济性;符合绿色化学的要求。在催化氧化工艺的开发过程中,催化剂的开 发是关键。开发出活性和选择性均较高的催化剂,提高甲苯类化合物氧化产物中芳香醛的产 量,减少氧化过程中的副产物 9.5.1控制氧化合成苯甲醛的理论基础 从热力学角度来看,甲苯选择性氧化制苯甲醛反应的焓变小于零,Gibs自由能变化也 小于零,因而为强放热反应,且反应可以自发进行。 由此可知低温对反应有利,但考虑到甲苯分子的惰性,应适当提高反应温度,以增加活 化分子数,从而提高甲苯的转化率和反应速率。然而苯甲醛的选择性却随着温度的升高而降 低,这是因为苯甲醛在高温下极易深度氧化。另外温度过高,甲苯本身也会分解,副反应也
9氯化反应」269 增多。 由于甲苯选择性氧化生成的苯甲醛为连串反应的中间产物,苯甲醛的收率有一极大值, 当超过某一转化率时,苯甲醛的收率反而减少。因而必须 控制甲苯的转化率和氧化深度,以免苯甲醛大部分深度氧 化为苯甲酸。其整体趋势如图92所示 AmocoMO催化剂催化氧化甲苯类化合物的活性较高 工业上广泛应用于甲苯类化合物的氧化制备相应的酸]。 9.5.2c(OAc)2/Mn(OAc)2/KBr催化氧化 氧气氧化中,最为常用的催化剂组合是Co(OAc)2/Mn (OAc)2/KBr,其是一种活性非常好的催化剂,该组合广泛 应用于甲苯类化合物的氧化反应中(反应体系如图93所 示),但一般来说得到的目标产物是苯甲酸类化合物。 图9-2连串反应中物质浓度随 文献中也有将Co(OAc)2/Mn(OAc)2/KBr催化体系进 时间变化的关系 A一甲苯;B一苯甲醛;C一苯甲酸 行改进后用于甲苯类化合物选择性氧化制备醛的报道,但 反应中的底物大多是甲苯和含有给电子基团的甲苯类化合物(如对甲氧基甲苯)55-591。并 且,所报道的反应体系中所用的溶剂通常为纯醋酸,由于反应中会生成水,反应完成后生成 醋酸和水的混合物。虽然醋酸与水不会形成恒沸物,但由于醋酸和水的沸点接近,它们的 H OH CHoA分离仍然是化学工业中的一个大问题 实际上,水对Co(OAc)2/Mn(OAc)2/KBr催化 的反应体系可能会有一些有利的影响,水是反 IOl IOJ 应的钝化剂,水的加入可能会在一定程度上抑 coo制对氯苯甲醛的深度氧化,因此适量的含水 量可能会增加生成醛的选择性;反应过程中溴 组分易于生成使催化剂活性降低的对氯苄溴 图93CMB催化下甲苯类化合物的(图9-3,Ⅶ),水的加入可使对氯苄溴溶剂化 氧化反应体系[41 而大大减弱这作用6;最重要的是应用水-醋 酸混合溶剂进行反应,在反应过后混合溶剂容易回收利用,利于实现工业化。实际上,已经 实现工业化的MC催化剂催化氧化生产酸的工艺中,也是采用醋酸水混合溶剂作为反应 介质 (1)芳烃类化合物的氧化考察了Co(OAc)2/MnSO4/KBr催化体系对其他甲苯类化合 物的氧化作用,结果见表95。甲苯的反应活性设为1,通过 Hamnett结构-反应活性关系 lg(k/k)=a×k为给定反应物的反应速率,k为甲苯的反应速率,o是与取代基有关的常 数,p是与反应条件有关的反应常数,文献报道的p值在一0.6~-1.34之间,在10%(质 量)的醋酸水混合溶剂中其值为-0.95671]可以计算其他反应物的相对活性。若以反应 物的转化率大体表示反应物的反应活性,在该反应条件下,对于甲苯、对氯甲苯、对硝基甲 苯、间硝基甲苯(表95,序号1、2、5、7) Hammett结构反应活性关系大体上是适用的, 随着取代基吸电子效应的增强,反应物的活性降低。对于间氟甲苯(表9-5·序号8)该关 系并不适用,这可能与氟取代基特殊的性质有关。对于间甲酚(表9-5,序号9),似乎与 Hammett结构-反应活性关系正好相反,因为羟基为供电子基团,应该具有更高的反应活