250药物中间体化学 COoH 反式多羟基 通常认为,这些反应是通过环状锰酸酯的途径进行的,因而能够控制两个羟基顺式加 成。用马来酸反应生成内消旋酒石酸,而富马酸转化成(士)酒石酸的例子可以证明羟基是 按照顺式加成进行的。通过1O研究的结果证明,在反应的过程中,高锰酸根中的氧转换到 了底物上,这一结果支持了环状内酯的反应机理。反应机理如图9-1所示 [Mn( V) R-OMnOz Mn(Ⅳ 图9-1环状内酯的反应机理 该反应反映了pH值对产物分配的影响作用,作用之一是羟基离子使环开裂,进而水解 生成顺式的邻二羟基化合物:其二是通过高锰酸钾的作用进一步氧化,进而水解生成a羟基 酮,这是两个竞争性反应。若在酸性溶液中双键可能发生裂解,因此,烯烃双键的高锰酸钾 氧化多羟基化一定要严格控制,以防进一步氧化。 烯烃和烯烃的衍生物都比较容易发生双键断裂,生成羧酸。 (CH D2 CHCH2 CH-CH CHCH-CH2- kinda,(CH3 )2& CH.CH& CHCOOH C MnO:, NaOH 85~90℃ COOH COOH CHa KInda, h2so COOH 芳环在一定条件下也可断裂,被氧化为羧酸。 KMnO4 NaOH CXH 含氨基和羟基的甲苯在氧化时须对氨基和羟基进行保护。例如
9氯化反应」251 CHs CH COH OOH KNoW MgSOg NHCOCH3 NHCOCH3 对于一些水溶性小的高碳醇或芳烃,在氧化时加入相转移催化剂是有利的,如冠醚在用 高锰酸钾氧化时可以形成 MnOa 相转移催化剂将氧化剂引入有机层,这种氧化方法在高碳醇、芳醇、芳烃的氧化中已得 到应用山1。例如 CH2(CH2)CH2 OH KMnO,冠醚 HO,→CH2(CH2)OOO KMn4,冠醚 甲苯、二甲苯、三甲苯和四甲苯用高锰酸钾水溶液氧化,加入相转移催化剂CTAB,在 70~90℃氧化,羧酸收率可达80%~95%。阴离子表面活性剂也可用作相转移催化剂。如 甲苯、乙苯及苄醇等用髙锰酸钾水溶液氧化,分别加入硬脂酸钠或CTAB,都可使收率达到 81%~93%。间硝基甲苯在水和硝基苯存在下用高锰酸钾氧化,曾试用四种相转移催化剂 其中以2,3,5三苯基氯化四唑的效果最好。 (2)A2O3固载KMnO4氧化法11994年,Zho等报道了用三氧化二铝固载高锰酸钾 能选择性地氧化芳烃侧链,当苄基α碳为仲碳时氧化成酮,为叔碳时得到醇。反应式如下 Ph个 Ph KMno/AO3PhPh KMnO4/Al2O3 该方法对苯并吡喃型化合物的氧化极具选择性。例如 92% 最近, Christopher等1进一步研究了KMnO4/A2O体系氧化性能,发现能使1,3和 1,4-环己二烯脱氢氧化,恢复芳香性·具有很好的选择性·其他官能团如烯醇醚、羧基、酯 基存在时不受影响。反应式如下 KMnC/AkOs ;% (3)二氧化锰氧化法二氧化锰可以是天然的软锰矿的矿粉(含MnO260%~70%) 也可以是用高锰酸钾氧化时的副产物。二氧化锰一般是在各种不同浓度的硫酸中使用,其氧
252L药物中间体化学 化反应可简单表示如下: MnO +H2SO4-[O]+MnSO4 +H2O 在稀硫酸中氧化时,要用过量较多的二氧化锰。在浓硫酸中氧化时,可使用过量较少的 氧化锰。 氧化锰是比较温和的氧化剂,可用于制芳醛、醌类以及在芳环上引入羟基等。例如 从对氯甲苯的氧化可制得对氯苯甲醛(70%硫酸,70℃);从苯胺的氧化可制得对苯醌 (20%硫酸,5~25℃);从1,4-二羟基蒽醌的氧化可制得1,2,4-三羟基蒽醌(100%硫酸, 140~150℃)。 氧化锰是一种能将伯醇和仲醇氧化成羰基化合物的常用的温和试剂,它特别适合于烯 丙醇和苄醇羟基的氧化,反应在室温下,中性溶剂(水、苯、石油醚、氯仿)中即可进行。 常用的方法是将醇和MnO2在溶剂中搅拌几个小时即可完成。二氧化锰要经特殊方法制备 才能具有最高活性,最好的方法是让MnSO与KMnO在碱性溶液中反应来制备 烯键和炔键不与该试剂发生反应。例如: MnO, CHCI 通常情况下,二氧化锰氧化烯丙基伯醇,不会进一步氧化成羧酸 4.22铬化合物 (1)六价铬氧化法14]六价的铬化合物也是重要的氧化剂,常用的是重铬酸盐和三氧 化铬(铬酸酐),一般在硫酸介质中使用。它们在氧化反应中的价态变化是: K2 Cr2 O+4H2SOA--K2SO4+Cr(S04 )3+4H2O+3O] 2CrO3+3H2SO4→·Cr2(SO4)3+3H2O+3[0 重铬酸盐在酸性介质中氧化性很强,容易引起有机分子破坏,适用于较稳定的有机物。 虽然氧化剂的强弱对反应有明显的影响,但氧化反应还受其他条件如温度、介质、浓度的影 响,因此,重铬醱酸盐有时还是可以把仲醇氧化为酮,把芳环侧链烷基氧化为醛。在冰醋酸中 用三氧化铬氧化芳环侧链的甲基时,首先生成二乙酸酯,接下来在强酸中水解为芳醛。 ArCH(OCOCH3 )2 ArCHO CHRCOXH 六价铬作氧化剂有许多形式,如重铬酸钾、重铬酸钠。重铬酸钠虽然比较容易潮解,但 是它比重铬酸钾的价格便宜得多,在水中溶解度大,故在工业上一般都用重铬酸钠。它通常 的是在各种浓度的硫酸中使用。其氧化反应可简单表示如下 Nae Cr2O+4H2SO4-3O1-+Cr2(SO)3+4H20-+Na2SO4 副产的Cr2(SO4)3和 Na2 so4的复盐称“铬矾”,可用于制革工业和印染工业,也可以 将Cr2(SO4)3转变成Cr2O,用于颜料工业 重铬酸钠主要用于将芳环侧链的甲基氧化成羧基。例如,从对硝基甲苯的氧化制对硝基 苯甲酸等。 氧化活性较低的芳烃側链甲基·如邻位或对位硝基甲苯、2,4-二硝基甲苯以及甲基蒽醌
9氯化反应」253 等,多采用重铬酸钠在硫酸介质中进行氧化,因为重铬酸钠比重铬酸钾的溶解度大而且价格 较低。例如 1-硝基2-甲基蒽醌的氧化是将它悬浮在75%硫酸中,在50℃滴加33%重铬酸钠溶液, 然后在65℃保温24h,收率90%左右。 Nazcr207 H2 soa β-甲基吡啶在pH4.5~8-5时用重铬酸钾水溶液氧化可得到β吡啶甲酸(烟酸)。甲 基吡啶在70%HSO中用臭氧催化氧化可得异烟酸。以MnSO4为催化剂在70℃反应,异 烟酸选择性可达89.6%。 不仅侧链甲基可以被氧化,侧链其他烷基也可以被氧化。例如,二氢苊(95)在乙酸 中用重铬酸钠氧化为1,8-萘二甲酸(9-6),收率87%。 HOXX 重铬酸钠在中性或碱性水介质中是温和的氧化剂,可用于将—CHI3、CI2OH、 CH2Cl、CH-CHCH3等基团氧化成醛基。在化学工业的初期,重铬酸盐氧化法的应 用比较广泛。但是,重铬酸盐价格贵,含铬废液处理费用高,因此许多重铬酸盐氧化法已逐 渐被其他氧化法所代替。 六价铬化合物与浓硫酸作用生成三氧化铬。反应式如下 K Cr2O+H2SOA--K2SO,+2C:O3+H2O 芳烃侧链的烷基氧化为羧酸时,它们的反应活性与环上的其他取代基有关,有供电子基 团时反应活性增加,反之活性下降。以三氧化铬为氧化剂在乙酸介质中甲苯衍生物的反应活 性是叼:在邻氯对二甲苯氧化时,与氯邻位的甲基被钝化;由于对二甲苯氧化时,第一个 甲基和第二个甲基的反应活性有很大差别,因此容易得到部分氧化产物。如对二甲苯以三氧 化铬为氧化剂,在乙酸和乙酐介质中,20~24℃氧化,对甲基苯甲酸收率为87%161。 三氧化铬是铬酸酐,溶于水生成铬酸。反应式如下 CrO3+H2O→·H2CrO4 三氧化铬与氯化氢作用生成铬酰氯;与乙酸酐作用生成混合酸酐;与叔丁醇作用生成铬 酸丁酯。这些化合物具有不完全相同的氧化作用,各有不同的用途。 ①铬酰氯氧化用铬酰氯氧化甲基芳烃的反应叫做 Etard氧化反应。该反应是以二硫 化碳或四氯化碳为溶剂,甲基芳烃在20~45℃与铬酰氯作用,生成有色的复合物沉淀,其 组成为ArCH3/2CrO2Cl2,用水处理即转变相应的芳基甲醛。例如 (1)CrO2Cl2 CSa 如果芳环上有多个甲基,只有其中一个甲基被氧化成甲酰基。例如 (l)CrOcK HCHO 70%~80
254l药物中间体化学 芳环上连有长链的烷基发生 Edard反应生成复杂的混合物,在合成上用处不大。铬酰氯 氧化甲苯衍生物收率在41%~100%。例如 R=Me, R=R2=H(65%); R2=Me, RI (80%) R=C1,R1=R=H(62%);R2=Br,R=R1=H(78%) R=M,R1=R2=H(41%);R=R=R=H(约10%) ②铬酸、乙酸混合酸酐氧化1900年, Thiele和 Winter发现,在乙酸酐中,用强酸, 如硫酸的作用下,三氧化铬能氧化各种取代的甲苯成为相应的苯甲醛。例如 CH3+CrO3 O,H2SC ON 0~10℃ 这是因为在强酸存在下,氧化生成的苯甲醛迅速地与乙酸酐反应,生成二乙酸衍生物。 反应式如下 HO CH(CAc) +AcO- H2SCa 如果没有强酸(H2SO)的催化作用,二乙酸衍生物生成得很慢,苯甲醛将进一步被 氧化成苯甲酸。 ③铬酸氧化烷基苯或含有孤立芳环的多杂化合物,在比较温和的条件下,通常都发 生苯甲位的氧化。不管芳环侧链长短,首先在苯甲位氧化,进一步裂解生成芳香酸。例如 乙苯的氧化 CH2ch COOH ACOH 具有长侧链的芳烃,除生成苯甲酸外,还生成各种不同长度的脂肪酸。苯甲位碳原子上 如果没有氢,这种烷基芳烃相当稳定 叔丁基只有在比较强烈的条件下才被氧化,产 物是三甲基乙酸,收率可达98%。 H2S04/H20 处于两个苯环之间的亚甲基更容易被氧化,生成羰基化合物。例如,4,4-二甲基二苯 甲烷(97)首先氧化成4,4-二甲基二苯酮(98),进一步反应才生成相应的羧酸(9-9) 反应式如下 AroH ArOH FOXX