9氯化反应」245 托土的层中,在醋酸铵为添加剂的条件下可有效地进行温和的环氧化反应。典型的反应式和 结果见表9-1。 Mn2L:Bra. H Oz 87.3% 表9-1 Salen mnoⅢ)络合物是催化二氢化萘和反式二苯乙烯的不对称环氧化反应 催化剂 氧化剂产率/% %构型 CHEN Marko等也报道了CuCl1,10菲咯啉/二叔丁基胺二乙酸盐在温和条件下催化伯醇 的选择性氧化取得很好效果。研究发现,用其他金属化合物替代CuCl,可以取得更好的效 果, Sheldon等叼使用Ru(PPhs3)3Cl2/ TEMPO体系,顺利地催化活泼和不活泼的醇高选择 性(>99%)地氧化成相应的醛酮。 (3)氧催化转移过程氧催化转移过程是氧受体在催化剂作用下与有机作用物进行反应 的过程 M+X-O-Y+S·活性氧化物+S→→M+SO+XY 式中,M为催化剂,Ⅹ—O—Y为氧受体(氧、过氧化氢),S为作用物(底物)。活性 氧化物可以是多氧金属组簇或者金属过氧化物。某些金属,如钒,对不同的作用物的反应机 理不同 M-O2R—MOR+sO(金属过氧化物机理) MX+RO,H MX+SO金属氧基机理 氧催化转移过程具有用分子氧进行反应的优点,即价格便宜和不污染环境;同时也有用 化学计量氧化剂的同样性能,即选择性高和应用范围广,因而在医药及精细化工领域中得到 广泛的应用 9.3催化剂及催化反应 氧化反应的催化剂大致可以分为三大类:金属和金属离子、过渡金属氧化物和多氧金属 簇(杂多化合物)、氧化还原分子筛。下面主要介绍三类催化剂在氧化反应中的应用
246L药物中间体化学 9.3.1金属和金属离子 贵金属催化剂的主要缺点是较易失活,因而它在工业上的应用受到一定的限制。 在铂催化下,N,N二甲基苄胺(91)可选择性地氧化成N乙基-N苄基甲酰胺(9-2)。 H2N(CH3 )2 Henc 在金属离子催化下,N-烷基酰胺或内酰胺可被过氧化物选择性地氧化成亚酰胺,二价 锰盐、二价钴盐均为有效的催化剂。 在少量的乙酰乙酸乙酯锰盐催化下,己内酰胺(9-3)可被叔丁基过氧化氢于室温下氧 化生成己二酰亚胺(9-4)。 +/-BuOOH Mn(ucac) 过渡金属离子荷载在离子交换树脂上可用于氧催化转移反应,如以TBHP过氧化叔丁 醇)或溴酸钠为氧受体,浸渍在№ afion(聚三氟磺酸树脂)中的Cr(Ⅲ)和Ce(Ⅳ)催化各 种不饱和醇的选择氧化。反应如下 Cr(Ⅲ)/NAFK TBHP 得率81% H○ -CH2OH NE0a(cHo 得率73% 将金属离子负载在离子交换树脂上能延长催化剂的寿命·用Cr(Ⅲ)NAFK催化1-苯乙 醇氧化,反应后回收催化剂可以再次使用,虽然苯乙酮收率略有降低(从95%到92%)·但 Cr没有明显的损耗。以60%过氧化氢水溶液为氧化剂,用Pd(Ⅱ)交换的聚苯乙烯磺酸树 脂催化2甲基萘氧化,二甲基1,4-萘醌(维生素K)收率达55%~60%,比用化学计量氧 化剂的传统的有机合成反应高。 金属离子也可以通过离子交换锚合在分子筛上。如以TBIP,Co(Ⅱ)交换的钠型分子 筛催化2,6-二烷基苯酚氧化,由于分子筛孔穴的空间限制,生成1,4-二烷基苯醌的选择性 很高,而在均相条件下则有大量的副产物1,4-二苯醌 TBHP R Coc U)NaX 以0.7%Pd(Ⅱ)/1%Fe(Ⅱ)交换的5A分子筛经受400℃煅烧后,以氢还原得到Pd (0)/1%Fe(Ⅱ)分子筛。它催化烷烃和Hz、O2混合物的氢甲酰化反应。在Pd()催化下 H和O2生成H2O,随后在Fe(Ⅱ)催化下烷烃和Hz2O2进行区位高选择性的氢甲酰化 反应
9.3.2过渡金属氧化物及多氧金属簇(杂多化合物) 9.3.2.1过渡金属氧化物 许多过渡金属氧化物可以溶于IO/叔丁醇溶液中,生成可溶的无机过氧酸(如从 V2O生成HVO4)。所谓的Mlas试剂就是过渡金属氧化物(OsO4、MoO3、WO3、V2O CrO)溶于H2O2/叔丁醇溶液而成的。含MoO和WO的 Milas试剂可在碱性条件下催化 烯烃的环氧化反应 CH3CHCH2+ROH ---CH3CH--CH2+ROH 93.22杂多化合物催化剂 杂多酸是两种以上不同金属的含氧酸缩合而成的酸。杂多化合物是指杂多酸及其盐类。其 中最常见的是杂多阴离子[X+M2O401-)-的 Keggin结构。杂多化合物在固态时由杂多阴 离子、抗衡阳离子(质子、金属阳离子)以及结皛水(或其他分子)组成。它们的三维排列称 为二级结构,以区别于杂多阴离子的一级结构。杂多酸(包括一部分和小离子组成的盐)的二 级结构具有使水或许多含氧有机物(有时作为反应物)在室温下自由进入或脱离杂多酸体相的 行为,这是杂多酸所特有的,所谓“假液相”的功能,对其催化作用有重要的影响 杂多酸有很强的酸性和特别强的氧化能力,是很好的双功能催化剂,而且通过改变其组 成元素可以较大幅度地调变其酸性和氧化还原性。杂多化合物在含氧有机溶剂中有相当大的 溶解度。它既可作为多相催化剂,也可作为均相催化剂,反应条件也比较温和。杂多化合物 作为催化剂已经用于几个石油化学工业过程,在精细化工合成中也是很有潜力的新型催化 剂,目前已经有许多成功应用的事例。 以杂多酸铵盐(NH4)5 Ha V6 Mas Oap(HPC为催化剂,在甲苯溶剂中100℃下通入O2 反应2h,可将苯乙胺氧化为席夫碱二苯乙基亚胺,收率达81%,反应式如下: 催化剂 l℃,20h 用同样的催化剂在同样条件下也可发生以下反应: +o0T>10c20 锰和钴取代的磷钨杂多酸盐,其通式为(R4N)4HMPW1O9(M=MnLⅡ]、CoLⅡ 以 CHiO为氧化剂,则催化烯烃环氧化,并有少量的醇和爾产物。 M=Co.82%M=Mn.67% 在铑取代的杂多酸SiRu(L)W1O催化下,烯烃能被不同的氧化剂氧化成不同的产物 9.3.3氧化还原分子筛 首例氧化还原分子筛是20世纪90年代初开发的钛硅分子筛TS1。现在氧化还原分子 筛已经形成系列产品,如TS2、Vs1、Crs1、VAPO、TiB、TiZM-5等8,9
248L药物中间体化学 TS-1分子筛在温和条件下以过氧化氢为氧化剂能选择性地催化许多重要的氧化反应 如烯烃环氧化、苯酚羟基化、环己酮氨氧化、醇的氧化等 TS1催化苯乙烯环氧化物为相应的苯乙醛,收率达90%~98% TS1催化剂氧化产物的化学选择性取决于溶剂的选择。以水或甲醇为溶剂,则可将 2,3丁二醇氧化为2,3-丁酮醇,有很高的选择性,收率均大于90%。若以丙酮为溶剂,则 相当一部分2,3-丁酮醇进一步氧化为2,3丁二酮(丁酮醇48%、丁二酮52%)。 94化学氧化 9.4.1概况及类型 为了讨论方便,把空气和纯氧以外的其他氧化剂统称为“化学氧化剂”。并把使用化学 氧化剂的反应统称为“化学氧化反应”。 (1)化学氧化的优缺点 ①化学氧化法的优点化学氧化一般反应条件比较温和、容易控制、操作简便。只要 选择合适的化学氧化剂,就有可能得到良好的结果。由于化学氧化剂的高选择性,它可以用 于制备醇、醛、酮、羧酸、酚、醌以及环氧化合物和过氧化物等一系列有机产品。尤其是对 于产量小、价值高的精细化工及医药中间体,使用化学氧化法尤为方便。 ②化学氧化法的缺点化学氧化剂价格较贵。虽然某些化学氧化剂的还原产物可以回 收利用,但仍有三废治理问题。另外,化学氧化大都是分批操作,设备生产能力低,有时对 设备腐蚀严重。但对小的复杂的结构中间体,化学氧化法是不可缺少的 (2)化学氧化剂的类型 ①金属元素的高价化合物:例如KMnO4、MnO2、Mn2O3、CO、Na2Cr2Oh、PbO2 Ce(SO4)2、 SnCl4、FeCl和CuCL等 ②非金属元素的高价化合物:例如HNO、N2O4、NaNO、NaNO2、H2SO、SO、 NaClo和 NaClo8等。 ③其他无机富氧化合物:例如臭氧、双氧水、过氧化钠、过碳酸钠和过硼酸钠等。 ④有机富氧化合物:例如有机过氧化氢物、有机过氧酸、硝基苯、间硝基苯磺酸 2,4-二硝基氯苯等 ⑤非金属元素:例如,卤素和硫黄。 各种化学氧化剂都有它们自己的特点。其中属于强氧化剂的主要有KMnO4、MnO2 CrO、NaCr2O、HNO。它们主要用于制备羧酸和醌类,但是在温和条件下也可用于制 备醛和酮,以及在芳环上直接引入烃基。其他的化学氧化剂大部分属于温和氧化剂,而且局 限于特定的应用范围。下面只简要介绍几种重要的化学氧化剂,其他化学氧化剂的应用可查 阅有关文献。 9.4.2无机金属元素化合物 94.2.1锰化合物 (1)高锰酸钾氧化法高锰酸钾是广泛使用的氧化剂,在酸性、中性和碱性介质中都有
9氯化反应」249 氧化性,在酸性水介质中,锰由正7价被还原成正2价,它的氧化能力太强,选择性差,只 适用于制备个别非常稳定的氧化产物,而锰盐难于回收,工业上很少使用酸性氧化法。在中 性或碱性水介质中,锰由正7价被还原为正4价,也有很强的氧化能力。此法的优点是选择 性好,生成的羧酸以钾盐或钠盐的形式溶解于水,产品的分离精制简便,副产的二氧化锰有 泛的用途。它可将伯醇、醛以及芳环或杂环侧链的烷基氧化为羧酸。 KMnO4 +6H+-+ 2Mn2++3H20-+2K++5L01 2KMRO+HO-中性或性,2M1O2+2KOH+3o 将甲基氧化成羧基时,羧基完全形成钾盐·而且还生成当量的游离氢氧化钾,使介质呈 碱性。 :CH3+2KMnO-+R--COOK-+2MnO2-+KOH+H2O 将伯醇基氧化成羧基时,也生成一些游离氢氧化钾 3R--CH2 OH-+4KMnOA--3R-COOK+4MnO+KOH+4H.O 但是,将醛基氧化成羧基时,为了使羧酸完全转变成可溶于水的盐,还需要另外加入适 量的氢氧化钠,才能使溶液保持中性或弱碱性 3RCHO+2KM4+NOH→→·2 RCOOK+ RCOONa+2MnO2+2H2O 用高锰酸钾在碱性或中性介质中进行氧化时·操作非常简便,只要在40~100℃·将稍 过量的固体高锰酸钾慢慢加入到含被氧化物的水溶液或水悬浮液中,氧化反应就可以顺利完 成。过量的高锰酸钾可以用亚硫酸钠将它破坏掉。过滤除去不溶性的二氧化锰后,将羧酸盐 的水溶液用无机酸进行酸化,即得到相当纯净的羧酸。例如,用此法可从2-乙基己醇(异 辛醇)或2-乙基己醛(异辛醛)的氧化制2-乙基己酸(异辛酸)。 用高锰酸钾氧化时,如果生成的氢氧化钾会引起副反应,可以向反应液中加入硫酸镁来 抑制其碱性。 2KOH-+MRSO4-K2SO4+Mg(OH) 例如,在从3-甲基-4-硝基乙酰苯胺的氧化制2-硝基-5-乙酰氨基苯甲酸时,加入硫酸镁 可避免乙酰氨基的水解。 COH 高锰酸钾氧化法是可广泛地使烯烃发生多羟基化的一种方法。该方法特别适用于不饱和 酸的多羟基化,因为不饱和酸容易溶解在碱性溶液中。在碱性溶液中使用水或含水的有机溶 剂(乙醇、丙酮)时效果最好;在酸性溶液或中性溶液中将生成α羟基酮,甚至生成裂解产 物。如果底物不溶于含水的氧化介质中,所得产物收率会很低。例如 HC-COOH顺式多羟基化 Hc7日苏式 COoH COOH反式多羟基化 wOH赤式 COOH 類式多羟基化 COoH COOH