参考文献… a。丰 9氧化反应 9.1概述……… …………………243 9.4.4双氧水 …258 243 9,4.5过氧酸的氧化反应 9.3催化剂及催化反应… 9,4.6其他氧化法 9.3.1金属和金属离子 95芳香醛的控制氧化… 268 9,3,2过渡金属氧化物及多氧金属簇 9.5.1控制氧化合成苯甲醛的理论 杂多化合物)… 247 9.3.3氧化还原分子筛 9.5.2Co(OAc)2/Mn(OAc)2/KBr催化 94化学氧化… 269 9.4.1概况及类型……… 248 9.5.3NHP催化氧化……271 9.4.2无机金属元素化合物 9,5.4仿生催化氧化……… 9.4.3硝酸 257 参考文献 274 10缩合反应…… 27710.4.2酯与胺及其衍生物缩 0.2 Ullmann缩合反应合成联苯的反应 10,4,3 Claisen缩合反应…… 机理及其应用… 27710.5脱卤化氢缩合 294 10.3脱水缩合 10.5.1弗里德尔-克拉夫茨( Friedel- 10.3,1醛胺缩合 Crafts)反应 10.3,2 Mannich脱水缩合反应………1283 O.5.2乌尔曼( Ullmann)脱卤化氢 10.33醛酮缩合反应………… 缩合反应……… Perl kin缩合反应 10.6脱氨反应 10.3.5 Knoevenagel缩合反应 10.6.1桑德迈尔反应历程 10.4脱醇缩合 0.6,2反应类型… 10,4.1缩醛与胺及其衍生物的反应 参考文献 304 11氨解反应 11.1氨解反应的基本原理 305 11.3.1卤代烃氨解 11.1,1脂肪族化合物氨解动力学及反应 11.3.2醇与酚的氨解… 历程 305 11.3.3硝基与磺基的氨解 314 11.1.2芳香族化合物氨解动力学及反应 11.3.4芳环上的直接氨解 历程 11.3.5羰基化合物的氨解 11.2影响因素… a。丰 ……30 11.4应用实例 …317 11.2.1胺化剂 11.4.1芳胺制备… 11.2.2卤化物的活泼性 310 11.42脂肪胺的制备 11.2.3溶解度与搅拌… 11.4.3环胺的制备 11.2,4温度… 310 参考文献 11.3氨解方法… 311 12烷基化反应… 12.1概述… 323 12.2.1芳环上的C烷基化反应……325 12.1.1烷基化反应及其重要性 12.2.2N烷基化反应 330 2.1.2烷基化反应的类型…… 12.2.3O烷基化反应……… 12.2烷基化反应的基本原理… 12.3相转移烷基化反应……
12.3.1相转移催化C烷基化 336 12.4.3异丙苯生产技术最新发展 12.3.2相转移催化N-烷基化… 动向…… 341 12.3.3相转移催化O-烷基化 12.4,4离子液体在烷基化反应中的 12.4典型烷基化生产工艺及烷基化技术新 发展 1.5微波促进的烷基化反应 12.4.1长链烷基苯的生产… 337 参考文献 12.4.2异丙苯的生产… 339 13卤化反应…… 13.1氟化反应……… 3.2.1芳香环上的氯化反应 13.1.1氟原子的特殊生理活性 13,2.2芳香环侧链的氯化反应 13.1,2亲电氟化 3,2.3氯甲基化反应 13.1.3三氟甲基化和二氟卡宾反应 356 32.4氯取代羟基的氯化反应 374 13,1,4重氮化-氟化法… 357 13,2.5其他氯化反应 375 13.1.5三元杂环化合物的开环氟化 3.3溴化反应 13.1,6利用吸电子基团为离去基团的 13.4碘化反应…………… 亲核氟化 13.5卤素交换反应 13.1.7微波促进氟化反应 参考文献… 383 13.2氯化反应 14手性药物中间体的合成 14.1手性药物简介… 14.3.2肽 400 14.1.1手性的重要性………… 14.3,3生物碱…… 14.1.2大规模拆分制备手性药物及 14.4生物催化下的不对称合成……402 中间体 14.4.1生物催化不对称有机合成 14.1.3大规模不对称合成制备手性药物 简介… 及中间体 14.4.2C-O键的形成与水解反应……404 14.2天然手性原料…… 14.4.3C-N键形成与水解反应………,409 14.2,1氨基酸 14.4.4PO键形成与水解反应 14.2.2糖类化合物… 1124 14.4.5生物催化CC键形成……1414 14.2.3萜类化合物…… 4.4,6生物催化还原反应 14.2.4其他天然手性原料…396 14.4.7生物催化氧化反应 143手性天然化合物催化剂 396参考文献… 14.3.1氨基酸… 397 15典型药物中间体合成与工艺……… 1选择性硝化制造对硝基乙酰苯胺新 研究 工艺研究… 15.2.1概述……………… 15.1,1概述 1522SO7/ZrO2、SO-/TiO2及其复 15.1.2乙酰苯胺硝化产物异构体比例 合物SO-/ZtO2-TiO2催化NO2 分析 硝化氯苯 15.1.3实验研究 152.3SO-/WO3-ZO2催化NO2 15.1.4实验结果与讨论 硝化氯苯… 15.1.5添加剂对乙酰苯胺硝化得率和 15.2.4SO-/Mo3-ZO2催化NO2 p值的影响…427 硝化氯苯… 15.2氯苯的选择性绿色催化硝化的工艺 15.3二氯氟苯合成新工艺…
15.3.1概述…433 15.4,4邻硝基苯甲醛合成工艺的 15.3,2二氯氟苯生产工艺 发展… 15.3.32,5-二氯硝基苯氟化的实验 15.5氟代苯甲醛的控制性氧化及微波氟化 新技术研究……… 15.3.42,5-二氯硝基苯氟化实验结果与 15.5,1概述… 446 5.52对氯甲苯选择性氧化成对氯苯 15.4硝基苯甲醛的控制性氧化新工艺 醛研究… 研究 15.5.3卤素交换法合成对氟苯甲醛 15.4.1概述 15.5.4微波作用下卤素交换制备氟 15.4.2邻硝基苯甲醛合成工艺研究 42 代苯甲醛 15.4,3强碱对反应的助催化作用 参考文献 16药物中间体分离与结构鉴定 16.1色谱技术在药物中间体分析中的 应用 465 应用 16.3.1红外光谱 16.1,1气相色谱……… 16.32拉曼光谱……… 16,1,2高效液相色谱… 16,3,3紫外-可见光谱…468 16.1.3离子色谱…… 6.4核磁共振及质谱在药物中间体分析 16.1,4高效毛细管电泳 中的应用 16.2元素分析在药物中间体分析中的 16,4,1核磁共振 …469 应用 L6,4.2质谱 470 16.2.1元素分析…… 463 16.5中间体实例解析…… 16,2.2相对分子质量测定… 参考文献… 474 16.3光谱分析在药物中间体分析中的
9氧化反应 9.1概述 义地说,凡是失电子的反应都属于氧化反应。狭义地说,有机物的氧化反应主要是指 在氧化剂存在下,有机物分子中增加氧或减少氢的反应。利用氧化反应除了可以制得醇、 醛、爾、羧酸、醌、酚、环氧化合物和过氧化物等在分子增加氧的化合物以外,还可用来制 备某些在分子中只减少氢而不增加氧的产物 根据氧化剂和氧化工艺的区别,可把氧化反应分为在催化剂存在下用空气催化氧化、化 学试剂氧化以及电解氧化三种类型。 空气能使烃类发生缓慢的氧化,这种氧化方法称为自动氧化,它属于自由基历程,加入 催化剂或引发剂能促进这种氧化发生。工业上大吨位的产品多数采用这种空气催化氧化法 根据反应温度和反应物的聚集状态,又分为液相氧化和气相氧化。前一种多在100℃左右, 于钴或锰盐催化下进行,后一种则于300~500℃在固体催化剂存在下进行。由于催化氧化 不消耗化学氧化剂,生产能力大,对环境污染小,在化工、医药行业越来越受到重视。 化学试剂氧化在医药中间体合成中,特别是在小吨位产品的生产上仍然被广泛采用, 弥补空气催化氧化的局限性。常用的氧化剂有无机高价化合物,如重铬酸盐、高锰酸盐、氯 酸盐、硝酸和双氧水等,以及有机过氧化物、硝基和亚硝基化合物等。电解有机合成是在电 能作用下进行电子的得失而发生的有机反应。如果条件适当,电解有机反应往往能得到专 选择性产物,因而反应物后处理也就简单些。而且集中在大的精细化工产品研究上面,专业 性强,对医药中间体研究相对较少。 9.2催化氧化 催化氧化是指在催化剂或引发剂存在下的氧气或空气等的氧化。它是以氧气或过氧化氢 作为氧化剂,不但价格低廉,而且对环境友好,副产物是水,不会造成环境污染·符合清洁 生产和可持续发展要求。 根据反应机理,催化氧化过程大致可以分为三类:自由基自动氧化过程;金属离子络合 催化过程;氧催化转移过程1~4 (1)自动氧化某些有机物在室温遇到空气会发生缓慢的氧化。这种现象叫做“自动氧 化”。在实际生产中,为了提高自动氧化的速度,需要提高反应温度,并加入引发剂或催化剂 自动氧化是自由基的链反应,其反应历程包括链的引发、链的传递和链的终止三个步骤。 ①链的引发这是指被氧化物R一H在能量(热能、光辐射和放射线辐射)、可变价金 属盐或自由基X的作用下,发生C—H链的均裂而生成自由基R的过程。例如: 能量
244l药物中间体化学 R--H+Co R-H+·X→R·+HX 式中,R可以是各种类型的烃基;R·的生成给自动氧化反应提供了链传递物。 ②链的传递这是指自由基R·与空气中的氧相互作用生成有机过氧化氢物的过程。 R-O 通过反应式(9-4)和式(9-5)又可以使R一H持续地生成自由基R·,并被氧化成有机 过氧化氢物。它是自动氧化的最初产物 ③链的终止 自由基R·和R—OO·在一定条件下会结合成稳定的化合物,从而使自由基销毁。 例如 R· R—R R·+R-00·→·R-00-R 显然,有一个自由基销毁,就有一个链反应终止,从而使自动氧化的速度减慢。 (2)关键步骤金属离子络合物催化过程的关键步骤是作用物与金属离子络合后进行氧 化反应,如烯烃Pd(Ⅱ)催化氧化( Wacker反应)和醇的氧化脱氢反应,其关键一步如下 R R +MtX M2+2HXM+=Pd+,Rur+等 被还原的金属离子被氧化剂或氧分子再氧化,使反应可以继续进行。 贵金属催化剂通常荷载在活性炭上,同时用于醇和二醇的氧化脱氢和碳水化合物氧化 原则上可以包含下面几类反应: 对于各种a羟基酸氧化为相应的a酸的反应,采用有不溶的铅盐掺杂的贵金属催化剂 使选择性大为增加。这是由于a羟基络合在催化剂表面的Pb(Ⅱ)上,使氢原子更易从Cz 羟基转移到Pt(0)上 Salen mn(Ⅲ)络合物是催化双键不对称环氧化的一类很重要的催化剂。Mn的配合物 常以均相的形式参与反应,为了使Mn固定化,通常将Mn的配合物封装在分子筛的笼子 中,或将Mn的配合物与无机材料或高分子材料形成共价物。 Grenz等将Mn(OAc)2与 含有1,4,7-三阿扎环壬烷的高分子形成Mn的配合物,所得到固定化的催化剂仍具有很好的 环氧化性能。反应式如下 Mn-N RI NaC2O40℃3h 该催化体系对于各种环烯烃类、直链烯烃类及有其他基团存在如羟基的烯烃类,均有良 好的选择性环氧化性能。如对于环己烯的转化率和选择性分别为94%和92%。将Mn配合 物置于无机晶状物中也可构筑高性能的固定化催化。 Goumis等将双核的锰希夫碱置于蒙