病的细爬机制 ■CDKs家族 cDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。称为CDK1-9° 【CDK启动 cell cycle】 Thr1415去磷酸化 Cyclin与CDK结合磷酸化 CDK活化 CAK对CDK活化部位的磷酸化 Cell cycle
【CDK启动cell cycle】 CDK活化 Cyclin与CDK结合磷酸化 CAK对CDK活化部位的磷酸化 Cell cycle ■CDKs家族 CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。称为CDK1~9。 疾病的细胞机制 Thr14-15去磷酸化
英病的细胞机制 【CDKs活化部位活化】 cAK对cDK活化部位活化,进而参与和调控cDK的活性 ▲活化部位(CDK1Thr161)磷酸化 ▲抑制部位(CDK1Thr1415)磷酸化(P80磷酸酶去磷酸) 【CDK与 cyclin结合活化】 ▲CDK4CDK6与 cyclin D1、D2、D3结合,CDK2与 cyclin E结合 pRb磷酸化一→启动S期 ▲CDK2与 cyclin E和A结合后一→识别染色体ARS一→促进S期 ▲CDK1与 cyclin B1结合 Maturation promoting factor,MPF)启动M期 ▲CDK1与 cyclinA结合一→启动G2期
▲CDK2与cyclin E和A结合后 识别染色体ARS 促进S期 ▲CDK1与cyclin B1结合(Maturation promoting factor,MPF) 启动M期 ▲CDK1与cyclinA结合 启动G2期 【CDK与cyclin结合活化】 ▲CDK4、CDK6与cyclin D1、D2、D3结合，CDK2与cyclin E结合 pRb磷酸化 启动S期 疾病的细胞机制 【CDKs活化部位活化】 CAK对CDK活化部位活化，进而参与和调控CDK的活性。 ▲活化部位（CDK1Thr161）磷酸化 ▲抑制部位（CDK1Thr14-15）磷酸化（P80磷酸酶去磷酸）
英病的细胞机制 CDI CD呵可特异性抑制CDK的活性。 ▲nk4:P16K4、P15、P18NK4和P19帐4,抑制CDK4、CDK6 △C|p/Kip:p21c、P27p1和P57p1,主要抑制CDK2° 【抑制途径】 1. Association with cyclins CDls通过直接结合 CDK-cyclin复 C 合物的磷酸化活化部位,抑制CDK Association with CKI 的激酶活性。 Cdk inhibitors(CKIs) 2. Activating phosphorylation of threonine around ▲P16NK4通过结合CDK4单体, position 16 阻断它与 cyclins的结合。 3. Inhibitory phosphorylation of threonine 14 and tyrosine 15
【抑制途径】 ▲ CDIs通过直接结合CDK-cyclin复 合物的磷酸化活化部位，抑制CDK 的激酶活性。 ▲ P16INK4a通过结合CDK4单体， 阻断它与cyclins的结合。 ■CDI： CDI可特异性抑制CDK的活性。 ▲Ink4：P16INK4a 、P15INK4b 、P18INK4c和P19INK4d ，抑制CDK4、CDK6。 ▲Cip/Kip：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1 ，主要抑制CDK2。 疾病的细胞机制
族病的细胞机制 细胞周期检查点( Checkpoint of cell cycle) 细胞内存在监控机制一检测点( Checkpoint)。 DNA损伤检查点一G1/S Checkpoint DNA复制检查点 S/G DNA damage 2 Increase in level of p53 分锤体组装检查点一GMS Check mechanisn】 ▲P53能与其专一的DNA结合部位结 合,上调p21c基因的转录,P21c能与多 21 mRNA 种 CDK-cyclin复合物结合,抑制CDKs的激 ●2000AsMP 活,阻滞G1/S的过渡,为DNA修复提供足够 时间。 Cak's PCNA ▲cdc25负责G2期处检查。 Inhibition of Inhibition of cell cycle DNA replication
【Check mechanism】 ▲P53 能与其专一的 DNA 结合部位结 合，上调 p21Cipl基因的转录，P21Cipl能与多 种 CDK-cyclin复合物结合，抑制CDKs的激 活，阻滞G1 /S的过渡，为DNA修复提供足够 时间。 ▲ Cdc25负责G2期处检查。 ■细胞周期检查点（Checkpoint of cell cycle） 细胞内存在监控机制—检测点（Checkpoint）。 DNA 损伤检查点 G1 /S Checkpoint DNA复制检查点 S/G2 纺锤体组装检查点 G2 /M 疾病的细胞机制
疾病的细胞机制 2.细胞外信号对细胞周期的调控 G1期存在一个“限定点”( restriction point),它决定 细胞是否进入周期。 这“限定点”主要受细胞外信号的调控。 Growth factors 刺激信号(生长因子)EGF、IGF、 Ras/Raf/ERK ■抑制信号(TGFβ) Synthesis of -type cyclins 可以下调 clin和CDK4的表达和 促进P21阳、P27和和15m等CD Cak 4, 6/CycD 产生,使细胞阻潇在G1朝。 ■细胞生长条件不具备 rb 能使P16NK4和P15NK4增加, 并均能抑制 Cyclin D-CDK46复合物的 E2F Restriction point 功能,细胞阻湍G1期
■抑制信号（TGF-β） 可以下调cyclin和CDK4的表达和 促进P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI 产生，使细胞阻滞在G1期。 ■细胞生长条件不具备 能使P16INK4a和P15INK4b增加， 并均能抑制Cyclin D-CDK4/6复合物的 功能，细胞阻滞G1期。 pRb E2F 2. 细胞外信号对细胞周期的调控 G1期存在一个“限定点”（restriction point），它决定 细胞是否进入周期。 这“限定点”主要受细胞外信号的调控。 ■刺激信号（生长因子 ） 疾病的细胞机制 （EGF、IGF、IL）