Chapter 2 Drug screening discovery (design) 口服药物的共性： ·Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five),概括了类药的最低标准，即分 子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的 分配系数（正辛醇-水系统）c1ogP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩 散机理的吸收。 ·化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象(RB<=5) ·化合物不得含有重金属和反应活性基团。 470 450 410 3901 350 330 310 290 Pha Figure4 Mean molecular weight for drugs in different phases.(Adapted from Wenlock,MC.Austin,R.P:Barton.P:Davis, A.M.;Leeson,P.D.J.Med.Chem.2003,46,1250-1256.)
Chapter 2 Drug screening & discovery (design) 口服药物的共性： • Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准，即分 子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的 分配系数(正辛醇-水系统)clogP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩 散机理的吸收。 • 化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象(RB <= 5) • 化合物不得含有重金属和反应活性基团
基于结构的设计 ·在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对 接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受 体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件， “滤除”与药效团无相似性的分子。 知识产权的预测 化合物具备自主的知识产权和专利保护(IP)的前景，是开发决策的重要指 标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合 物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。 (emolecules.com)
基于结构的设计 • 在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对 接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受 体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件， “滤除”与药效团无相似性的分子。 知识产权的预测 • 化合物具备自主的知识产权和专利保护(IP)的前景，是开发决策的重要指 标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合 物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。 (emolecules.com)
先导化合物发现 1.天然活性物质 2.高通量筛选 3.基于配体或底物的分子设计 4.基于药物的副作用 5.基于代谢作用 6.幸运Serendipity 7.基于片段的药物发现
1. 天然活性物质 2. 高通量筛选 3. 基于配体或底物的分子设计 4. 基于药物的副作用 5. 基于代谢作用 6. 幸运Serendipity 7. 基于片段的药物发现 先导化合物发现
1.天然生物活性物质作为先导物 1、天然活性物质直接作药物：利血平，万古霉素（糖肽类抗生素） Reserpine:肾上腺素能神经元阻断性 CH3 抗高血压药，提取于萝芙木属多种植物 CHCH 2、天然活性物质作先导物，适当分子变换：紫杉醇，长春碱 HO Paclitaxel::促进微管蛋白聚合，阻止其在 docetaxe:水溶性增加，活性〉紫杉醇， 有丝分裂的功能，治疗卵巢癌、乳腺癌、 无交叉耐药 恶性黑色素瘤
1、天然活性物质直接作药物：利血平，万古霉素（糖肽类抗生素） N H N O O O O O O O O O CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H H H Reserpine：肾上腺素能神经元阻断性 抗高血压药，提取于萝芙木属多种植物 2、天然活性物质作先导物，适当分子变换：紫杉醇，长春碱 HN O O O O O O O O O HO O O CH3 OH OH CH3 CH3 H3C CH3 H3C H O O NH O O OH O CH3 CH3 H3C H3C HO O OH CH3 H3C CH3 HO O O H H O O CH3 Paclitaxel: 促进微管蛋白聚合，阻止其在 有丝分裂的功能，治疗卵巢癌、乳腺癌、 恶性黑色素瘤。 docetaxel:水溶性增加，活性〉紫杉醇， 无交叉耐药 1.天然生物活性物质作为先导物
3、改造天然产物 HO H3C acetyl CoA CoA HMG CoA reductase OH cholesterol NADPH Km=10uM HO 01 OH LDL-C:引起动脉粥状样硬化、心肌梗死 桔青霉Penicillium citrinum提纯得到Lovastatin HO HO OH OH O H H3C 三 H CH3 CH3 CH3 H CH3 HaC HgC Lovastatin K=1nM
3、改造天然产物 LDL-C: 引起动脉粥状样硬化、心肌梗死 桔青霉Penicillium citrinum提纯得到Lovastatin acetyl CoA O OH O HO H3C S CoA HMG CoA reductase NADPH O OH HO HO CH3 cholesterol O O O HO O CH3 H3C CH3 H3C H H H O OH O HO O CH3 H3C CH3 H3C H H H OH Lovastatin Ki = 1nM Km =10mM