乳油、气 雾剂、混 米 H.C CH. 剂。杀卫1968 mg/kg 生害虫、 仓贮害虫 HC- 乳油、气 雾剂。杀 1971 H.C CH 卫生及园 艺害虫 在这些早期开发的拟除虫菊酯品种中，苯酷菊蕾的杀虫活性并不是很强大，但由于以比较 稳定的苯环结构（苯氧基苄醇）代替了除虫菊酮醇部分的不饱和结构，使光稳定性有了改进。日 本住友公司又在此基础上在分子中引入了氰基，使化合物的毒力大大提高。后来的研究结果表 明，这一醇部分的政造具有重大意义，因为这一改造，既改善了化合物的稳定性，又使毒力大大 提高，这个“醇”也成为了此后发展起来的一系列光稳定性拟除虫菊酯的基本组成部分。 三、第二代光稳定性拟除虫菊酯杀虫剂 在菊酯类化合物化学结构的改造中，由于对醇部分的改造而提高了稳定性，但对于菊酸部 分的咸造，成就一直不大。直至197乃年，Mataui在合成的菊酯化合物中引入苯氧基苄醇合成了 甲氰菊酯，情况才有了改变。Mataui合成的这个化合物对一些昆虫，特别是对螨类和粉虱等都 有较好的效果，缺点是对卵无效且口服毒性较高。 H3C、 O CN Co-CH H:C H.c CH 甲氧菊指(fenpropathrin) 1972年，英国洛桑试验站(Rothamsted Research)的Elliott博士用氯代菊酸与苯氧基苄醇 成功合成了氯菊酯(permethrin),并于1977年商品化。这是第一个光稳定性的农用拟除虫菊 酯，解决了天然除虫菊素和第一代拟除虫菊酯分子中的两个光不稳定中心（菊酸侧链的偕二甲 基和醇部分的不饱和结构)的问题，这是一次意义重大的突破。 0 HC CHs 氯有酯(permethrin) E11iott的研究工作证实，以二氯菊酸配合其它醇合成的菊酯化合物的毒力都有较大程度 ·36…
·36· 苯醚 菊酯 phenothrin H3C C C H H 3C H3C CH3 CO O CH2 O >10000 mg/kg 乳油、气 雾剂、混 剂。杀卫 生害虫、 仓贮害虫 1968 氰苯 醚菊 酯 cyphenothrin H3C C C H H 3C H3C CH3 CO O CH O CN － 乳油、气 雾剂。杀 卫生及园 艺害虫 1971 在这些早期开发的拟除虫菊酯品种中，苯醚菊酯的杀虫活性并不是很强大，但由于以比较 稳定的苯环结构（苯氧基苄醇）代替了除虫菊酮醇部分的不饱和结构，使光稳定性有了改进。日 本住友公司又在此基础上在分子中引入了氰基，使化合物的毒力大大提高。后来的研究结果表 明，这一醇部分的改造具有重大意义，因为这一改造，既改善了化合物的稳定性，又使毒力大大 提高，这个“醇”也成为了此后发展起来的一系列光稳定性拟除虫菊酯的基本组成部分。 三、第二代光稳定性拟除虫菊酯杀虫剂 在菊酯类化合物化学结构的改造中，由于对醇部分的改造而提高了稳定性，但对于菊酸部 分的改造，成就一直不大。直至 1973 年，Mataui 在合成的菊酯化合物中引入苯氧基苄醇合成了 甲氰菊酯，情况才有了改变。Mataui 合成的这个化合物对一些昆虫，特别是对螨类和粉虱等都 有较好的效果，缺点是对卵无效且口服毒性较高。 H3C H3C H3C CH3 CO O CH O CN 甲氰菊酯（fenpropathrin） 1972 年，英国洛桑试验站（Rothamsted Research）的 Elliott 博士用氯代菊酸与苯氧基苄醇 成功合成了氯菊酯（permethrin），并于 1977 年商品化。这是第一个光稳定性的农用拟除虫菊 酯，解决了天然除虫菊素和第一代拟除虫菊酯分子中的两个光不稳定中心（菊酸侧链的“偕二甲 基”和醇部分的不饱和结构）的问题，这是一次意义重大的突破。 H3C CH3 CO O CH2 O C H C Cl Cl 氯菊酯（permethrin） Elliott 的研究工作证实，以二氯菊酸配合其它醇合成的菊酯化合物的毒力都有较大程度
的提高，但对光的稳定性必须与相对稳定的苯氧基苄醇配合才有所改善。随后，E110t在以上 结构中引入氯基，相继合成了氯氰菊酯和溴氰菊酯。 Q CN HaC CH. 氯氰菊酯(cypermethrin)和高效氯氰菊酯(beta-cypermethrin) HC CH3 溴氟菊酯(deltamethrin) 此后，日本人板谷将有机氯杀虫剂DT的有效结构嵌入菊酸中，住友公司的大野等又将氰基 引入，开发合成了分子结构中不只环丙烷的氰戊菊酯，从而打破了菊酯类杀虫剂必须具有“三碳 环”结构的传统观点，使合成工艺大大简化。这又是一次意义重大的突破。自此，第二代光稳定 性农用拟除虫菊酯杀虫剂得到了空前的发展。 CH 氰戊菊(fenvalerate) 四、光稳定性拟除虫菊酯杀虫剂的发展 由氯菊酯及其后来许多第二代光稳定性农用拟除虫菊酯类杀虫剂的研究开发成功，促进了该 类化合物研究的进展。这些化合物所存在的种种不足如对鱼毒性较高，对螨类和士壤害虫效果较 差以及缺乏内吸性等，成了农药化学家们面临的新课题。目前，这些问题已经有了突破性进展： 1、在结构中导入氟原子。含氟化合物作为农药使用历史悠久，但早期的含氟无机化合物因 毒性太高而使其开发受到限制。在有机合成农药分子的适当部位用氟取代氢，由于氟原子的特殊 性质，其理化性质变化较小，但生物活性政变较大，同时具有选择性好、活性高、用量少或者毒 性降低的特点，已经受到农药研究（包括医药研究）领域的高度重视。在菊酯分子中引入氟原 子，不仅保持或提高了原化合物的杀虫活性，而且表现出很好的杀螨活性，但对鱼和蜜蜂的毒性 并未降低。通过在结构中导入氟原子开发成功的菊酯类杀虫、杀蜡剂有联苯菊酯、氟氯氰菊酯、 氯氟氰菊酯和七氟菊酯等。七氟菊酯因其蒸汽压高(0.7×10血而适合士壤中地下害虫的防 治。 …37
·37· 的提高，但对光的稳定性必须与相对稳定的苯氧基苄醇配合才有所改善。随后，Elliott 在以上 结构中引入氰基，相继合成了氯氰菊酯和溴氰菊酯。 H3C CH3 CO O CH O C H CN C Cl Cl 氯氰菊酯（cypermethrin）和高效氯氰菊酯（beta-cypermethrin） H3C CH3 CO O CH O C H CN C Br Br 溴氰菊酯（deltamethrin） 此后，日本人板谷将有机氯杀虫剂 DDT 的有效结构嵌入菊酸中，住友公司的大野等又将氰基 引入，开发合成了分子结构中不具环丙烷的氰戊菊酯，从而打破了菊酯类杀虫剂必须具有“三碳 环”结构的传统观点，使合成工艺大大简化。这又是一次意义重大的突破。自此，第二代光稳定 性农用拟除虫菊酯杀虫剂得到了空前的发展。 H3C CH3 CO O CH O CN Cl 氰戊菊酯（fenvalerate） 四、光稳定性拟除虫菊酯杀虫剂的发展 由氯菊酯及其后来许多第二代光稳定性农用拟除虫菊酯类杀虫剂的研究开发成功，促进了该 类化合物研究的进展。这些化合物所存在的种种不足如对鱼毒性较高，对螨类和土壤害虫效果较 差以及缺乏内吸性等，成了农药化学家们面临的新课题。目前，这些问题已经有了突破性进展： 1、在结构中导入氟原子。含氟化合物作为农药使用历史悠久，但早期的含氟无机化合物因 毒性太高而使其开发受到限制。在有机合成农药分子的适当部位用氟取代氢，由于氟原子的特殊 性质，其理化性质变化较小，但生物活性改变较大，同时具有选择性好、活性高、用量少或者毒 性降低的特点，已经受到农药研究（包括医药研究）领域的高度重视。在菊酯分子中引入氟原 子，不仅保持或提高了原化合物的杀虫活性，而且表现出很好的杀螨活性，但对鱼和蜜蜂的毒性 并未降低。通过在结构中导入氟原子开发成功的菊酯类杀虫、杀螨剂有联苯菊酯、氟氯氰菊酯、 氯氟氰菊酯和七氟菊酯等。七氟菊酯因其蒸汽压高(0.7×10-4Nm-2)而适合土壤中地下害虫的防 治
yeo-cn. HaC CH 联苯菊酯(bifenthrin) C HiC CH. 氟氯氰菊酯(cyfluthrin) CN H.C CH3 氯氟氰菊雷(cyhalothrin) F 合Xw H.C CH3 七氟菊酶(tefluthrin) 2、在结构中导入硅原子。除了氟原子外，在新的农药结构中引入硅和锡原子均有不少成功 的例子。如由大日本除虫菊株式会社20世纪80年代以硅原子取代菊酯结构中的碳原子，开发 出了含硅的拟除虫菊酯一氟硅菊酯。虽然此类取代品种在对害虫活性方面并没有较大的突破 但对哺乳动物和鱼类毒性降低（大白鼠急性经口LD>5000g/kg),而且对白蚁具有良好的驱避 作用，在发展拟除虫菊酯的结构上增添了一个新的领域。 氟硅菊酯(silafluofen) 3、改变的结构。如醚菊酯，其结构中已无菊酸部分，但因其空间结构与菊酯化合物有相 似之处且有拟除虫菊酯化合物类似的生物活性，仍将其以“菊酯”称谓。醚菊酯对蜜蜂毒性大大 降低且对稻田的捕食性蜘蛛相对安全。这一结构的以进，打破了通常认为拟除虫菊酯类杀虫剂具 有高活性必须是“酯”结构的说法，可能又是一个新领域。 ·38…
·38· H3C CH3 CO O C CH2 H C F3C Cl CH3 联苯菊酯（bifenthrin） H3C CH3 CO O C CH H C Cl Cl CN O F 氟氯氰菊酯（cyfluthrin） H3C CH3 CO O C CH H C F3C Cl CN O 氯氟氰菊酯（cyhalothrin） H3C CH3 CO O C CH2 H C F3C Cl F F CH3 F F 七氟菊酯（tefluthrin） 2、在结构中导入硅原子。除了氟原子外，在新的农药结构中引入硅和锡原子均有不少成功 的例子。如由大日本除虫菊株式会社 20 世纪 80 年代以硅原子取代菊酯结构中的碳原子，开发 出了含硅的拟除虫菊酯——氟硅菊酯。虽然此类取代品种在对害虫活性方面并没有较大的突破， 但对哺乳动物和鱼类毒性降低（大白鼠急性经口 LD50>5000 mg/kg），而且对白蚁具有良好的驱避 作用，在发展拟除虫菊酯的结构上增添了一个新的领域。 O Si CH3 CH3 (CH2 ) C2H5O 3 F 氟硅菊酯（silafluofen） 3、改变酯的结构。如醚菊酯，其结构中已无菊酸部分，但因其空间结构与菊酯化合物有相 似之处且有拟除虫菊酯化合物类似的生物活性，仍将其以“菊酯”称谓。醚菊酯对蜜蜂毒性大大 降低且对稻田的捕食性蜘蛛相对安全。这一结构的改进，打破了通常认为拟除虫菊酯类杀虫剂具 有高活性必须是“酯”结构的说法，可能又是一个新领域
H CHs 醚菊酯(etofenprox) 五、拟除虫菊酯杀虫剂的异构体与生物活性 拟除虫菊酯类化合物的生物活性，包括杀虫活性和对哺乳动物的毒性，均依赖于菊酸和醇组 成的结构及其立体化学特性，特别是不同的光学异构体活性差异很大。鉴于这一特性，在一个光 稳定性的农用拟除虫菊酯合成以后，化学家还要对其进行高效异构体的拆分工作。如氯氰菊酯 分子结构中具有三个不对称碳原子，即有8个光学异构体。1986年，匈牙利人压asi等报道， 从8个异构体中拆分出1R-顺式酸-S醇酯/1S-顺式酸R醇酯(1：1)和1R-反式酸S醇酯/1S 反式酸-R-醇酯(1：1)的混合物（即高效顺-反氯氯菊酯），其药效比氯氟菊酯高约1倍。同 样，在溴氰菊酯的8个异构体中，单一右旋顺式异构体(1R,3R菊酸与Sα-氰醇合成的酯) 杀虫活性最高。而S,S-氰戊菊酯（高效氰戊菊酯，来福灵）则为氰戊菊酯的高效异构体 六、拟除虫菊酯杀虫剂的作用方式、毒理和应用 拟除虫菊酯杀虫剂对昆虫和螨类（少数品种）有较高的生物活性，该类化合物以触杀和胃 毒发挥作用，不具有内吸性和熏蒸作用：如同有机氯杀虫剂DDT一样，菊酯类化合物为负温度 系数药剂。该类化合物作用于昆虫的外周和中枢神经系统，通过刺激神经细胞引起重复放电 (discharge)而导致昆虫麻癖。如上的影响发生在神经索上，其刺激程度远远大于DDT。其准 确的作用位点还不清楚，大概最初的毒性作用表现在对神经轴突的闭锁作用(blocking action),因为这个解释刚好与其“负温度系数”现象相吻合：另外，此类化合物有极好的击倒 活性(knockdown),表明菊酯类化合物能很快地麻痹昆虫的肌肉，可以推断是作用于中枢神经系 除虫菊酯引起的中毒症状可分为兴奋期与抑制期（或麻痹期）两个阶段。在兴奋期，昆虫 表现活跃，爬动频繁：到抑制期，活动减少，进入麻痹状态，直至死亡。在兴奋期，可以检测到 动作电位大大增加，有重复后放现象：兴奋期长短与药剂浓度相关，浓度越高，兴奋期越短，进 入抑制期越快。在麻痹之后用生理盐水洗去药剂，不能或极少能使昆虫恢复，这一现象说明除虫 菊酯的作用乃物理作用，不具有可逆性。 除虫菊酯的作用机制是多方面的，包括对外周神经系统、中枢神经系统和其它组织器宫 (主要是肌肉)的作用。 拟除虫菊酯类杀虫剂对昆虫具有广谱杀伤作用，其中有些品种对螨类也具有很好的防治效 果。该类药剂作用迅速，对光、热稳定，对高等动物一般具有中等毒性（个别品种低毒），对植 物安全。该类化合物的不足之处是大部分有害生物对其易产生抗药性。 ·39·
·39· O C CH3 CH3 C2H5 CH2OCH2 醚菊酯（etofenprox） 五、拟除虫菊酯杀虫剂的异构体与生物活性 拟除虫菊酯类化合物的生物活性，包括杀虫活性和对哺乳动物的毒性，均依赖于菊酸和醇组 成的结构及其立体化学特性，特别是不同的光学异构体活性差异很大。鉴于这一特性，在一个光 稳定性的农用拟除虫菊酯合成以后，化学家们还要对其进行高效异构体的拆分工作。如氯氰菊酯 分子结构中具有三个不对称碳原子，即有 8 个光学异构体。1986 年，匈牙利人 Hidasi 等报道， 从 8 个异构体中拆分出 1R-顺式酸-S 醇酯/1S-顺式酸-R-醇酯（1:1）和 1R-反式酸-S 醇酯/1S- 反式酸-R-醇酯（1:1）的混合物（即高效顺-反氯氰菊酯），其药效比氯氰菊酯高约 1 倍。同 样，在溴氰菊酯的 8 个异构体中，单一右旋顺式异构体（1R，3R 菊酸与 S-α-氰醇合成的酯） 杀虫活性最高。而 S,S-氰戊菊酯（高效氰戊菊酯，来福灵）则为氰戊菊酯的高效异构体。 六、拟除虫菊酯杀虫剂的作用方式、毒理和应用 拟除虫菊酯杀虫剂对昆虫和螨类（少数品种）有较高的生物活性，该类化合物以触杀和胃 毒发挥作用，不具有内吸性和熏蒸作用；如同有机氯杀虫剂 DDT 一样，菊酯类化合物为负温度 系数药剂。该类化合物作用于昆虫的外周和中枢神经系统，通过刺激神经细胞引起重复放电 （discharge）而导致昆虫麻痹。如上的影响发生在神经索上，其刺激程度远远大于 DDT。其准 确的作用位点还不清楚，大概最初的毒性作用表现在对神经轴突的闭锁作用（blocking action），因为这个解释刚好与其“负温度系数”现象相吻合；另外，此类化合物有极好的击倒 活性（knockdown），表明菊酯类化合物能很快地麻痹昆虫的肌肉，可以推断是作用于中枢神经系 统。 除虫菊酯引起的中毒症状可分为兴奋期与抑制期（或麻痹期）两个阶段。在兴奋期，昆虫 表现活跃，爬动频繁；到抑制期，活动减少，进入麻痹状态，直至死亡。在兴奋期，可以检测到 动作电位大大增加，有重复后放现象；兴奋期长短与药剂浓度相关，浓度越高，兴奋期越短，进 入抑制期越快。在麻痹之后用生理盐水洗去药剂，不能或极少能使昆虫恢复，这一现象说明除虫 菊酯的作用乃物理作用，不具有可逆性。 除虫菊酯的作用机制是多方面的，包括对外周神经系统、中枢神经系统和其它组织器官 （主要是肌肉）的作用。 拟除虫菊酯类杀虫剂对昆虫具有广谱杀伤作用，其中有些品种对螨类也具有很好的防治效 果。该类药剂作用迅速，对光、热稳定，对高等动物一般具有中等毒性（个别品种低毒），对植 物安全。该类化合物的不足之处是大部分有害生物对其易产生抗药性
第六节沙蚕毒素类与甲脒类杀虫剂 一、沙蚕毒素类杀虫剂 (一)概林 沙蚕即异足索蚕(Lubriconereis heteropoda),是生活在海滩泥沙中的一种环节蠕虫。很 久以前，人们发现家蝇因吮食其尸体而中毒死亡：蚊虫、蝗和蚂蚊等动物在沙蚕死尸上爬行或取 食都会引起中毒或麻痹瘫痪；住在海边的日本人用沙蚕作诱饵钓鱼。以上种种现象表明沙蚕体内 存在有对某些动物有毒的物质。1934年，日本学者新田清三郎(Nitta)从沙蚕中首次分离得 到这种毒物，称其为沙查毒素(Nereis toxin)。1962年确定其化学结构如下： H.C-N-CH HC. 沙蚕毒素(nereistoxin) 1964年发现这种毒素对水稻螟虫具有特殊的毒杀作用。1965年，Hagiwara等人工合成了沙 蚕毒素。嗣后，日本武田药品工业株式会社成功开发了第一个沙蚕毒素类杀虫剂一杀螟丹，这 是人类历史上第一次成功利用动物毒素进行仿生合成的生物源杀虫剂。 CH-SCONH BC-N-cH H:C、 CH-SCONH 1974年，我国贵州省化工研究所和遵义碱厂合作，首次发现了杀虫双对水稻螟虫的防治效 果，并成功将其开发为商品。1975年，瑞士山都士公司开发出杀虫环。Jacobsen等于1983年 报道了源于藻类生物的1,3-二巯基2-甲硫基丙烷的衍生物二硫戊环和三硫己环的类似物有与沙 蚕毒素相似的杀虫作用。1987年，Bai11ie等根据沙蚕毒素的结构与活性，合成了一系列与该 毒素作用机制相同的化合物。我国的化学家们也先后合成了4个该类杀虫剂。目前，己经商品 化的杀虫剂如杀螟丹、杀虫双、杀虫单、杀虫环、杀虫蜻和杀虫钉等，统称为沙蚕毒素类杀虫 剂。这些杀虫剂自20世纪60年代后在农业害虫防治中发挥者重要作用。 CH2SSO,Na H.C. H2C-S HC-N CH N-C日 H.C CH2SSO;Na H2C-S 杀虫双(bisultap) 杀虫环(thiocyclam-hydrogenoxal) HC、 H2C-S -s -CH COOH HC- cHN(CHh· COOH -S- 杀虫钉(trithialan) 多噻烷 (二)沙蚕毒素类杀虫剂的化学结构与类型 此类化合物均为沙蚕毒素的仿生合成品种，它们都具备其母体化合物的基本特点，即在化学 ·40…
·40· 第六节 沙蚕毒素类与甲脒类杀虫剂 一、沙蚕毒素类杀虫剂 （一）概述 沙蚕即异足索蚕（Lumbriconereis heteropoda），是生活在海滩泥沙中的一种环节蠕虫。很 久以前，人们发现家蝇因吮食其尸体而中毒死亡；蚊虫、蝗和蚂蚁等动物在沙蚕死尸上爬行或取 食都会引起中毒或麻痹瘫痪；住在海边的日本人用沙蚕作诱铒钓鱼。以上种种现象表明沙蚕体内 存在有对某些动物有毒的物质。 1934 年，日本学者新田清三郎（Nitta）从沙蚕中首次分离得 到这种毒物，称其为沙蚕毒素 (Nereis toxin)。1962 年确定其化学结构如下： CH2 N CH H3C H3C CH2 S S 沙蚕毒素(nereistoxin) 1964 年发现这种毒素对水稻螟虫具有特殊的毒杀作用。1965 年，Hagiwara 等人工合成了沙 蚕毒素。嗣后，日本武田药品工业株式会社成功开发了第一个沙蚕毒素类杀虫剂——杀螟丹，这 是人类历史上第一次成功利用动物毒素进行仿生合成的生物源杀虫剂。 CH2SCONH2 N CH H3C H3C CH2SCONH2 杀螟丹(cartap) 1974 年，我国贵州省化工研究所和遵义碱厂合作，首次发现了杀虫双对水稻螟虫的防治效 果，并成功将其开发为商品。1975 年，瑞士山都士公司开发出杀虫环。Jacobsen 等于 1983 年 报道了源于藻类生物的 1,3-二巯基-2-甲硫基丙烷的衍生物二硫戊环和三硫己环的类似物有与沙 蚕毒素相似的杀虫作用。1987 年，Baillie 等根据沙蚕毒素的结构与活性，合成了一系列与该 毒素作用机制相同的化合物。我国的化学家们也先后合成了 4 个该类杀虫剂。目前，已经商品 化的杀虫剂如杀螟丹、杀虫双、杀虫单、杀虫环、杀虫蟥和杀虫钉等，统称为沙蚕毒素类杀虫 剂。这些杀虫剂自 20 世纪 60 年代后在农业害虫防治中发挥着重要作用。 CH2SSO3Na N CH H3C H3C CH2SSO3Na H2C N CH H3C H3C H2C S S S COOH COOH · 杀虫双(bisultap) 杀虫环(thiocyclam-hydrogenoxal) H2C N CH H3C H3C H2C S S S S S S S S COOH COOH CH N(CH · 3 )2 杀虫钉(trithialan) 多噻烷 （二）沙蚕毒素类杀虫剂的化学结构与类型 此类化合物均为沙蚕毒素的仿生合成品种，它们都具备其母体化合物的基本特点，即在化学