第十一章免疫应答 4学时 本章主要论述特异性免疫应答,即适应性免疫,是在后天生 活过程中建立起来的。 第一节概述 03学时 、免疫应答的概念 免疫应答是指免疫活性细胞对抗原分子的识别、自身活化(或 失去活化潜能)、克隆扩增、分化及产生效应的全过程。 抗原是启发免疫应答的始动因素。 二、免疫应答的类型 (一)根据免疫活性细胞对抗原刺激的反应状态分 1.正免疫应答 正常情况下对非己抗原的排异效应,如抗感染免疫或抗肿瘤免 疫等 异常情况下对自身抗原的应答,致自身免疫(病)。 2.负免疫应答 正常情况下机体对自身成分的耐受状态 异常情况下对非己抗原不应答,即免疫耐受。 (二)根据免疫应答的细胞类型和效应不同分 1.T细胞介导的细胞免疫应答 2B细胞介导的体液免疫应答和粘膜免疫应答 三、免疫应答发生的场所 淋巴结、脾脏和粘膜等外周免疫器官是发生免疫应答的主要 场所。 活跃的免疫应答常伴有局部淋巴结肿大。当免疫应答减弱时, 肿大的淋巴结也将恢复正常。免疫应答的效应阶段可表现于局部, 也可表现为全身性反应 四、免疫应答的过程 为便于理解,分为紧密相关的3个阶段: 见图
第十一章 免疫应答 4 学时 本章主要论述特异性免疫应答，即适应性免疫，是在后天生 活过程中建立起来的。 第一节 概述 0.3 学时 一、免疫应答的概念 免疫应答是指免疫活性细胞对抗原分子的识别、自身活化（或 失去活化潜能）、克隆扩增、分化及产生效应的全过程。 抗原是启发免疫应答的始动因素。 二、免疫应答的类型 （一）根据免疫活性细胞对抗原刺激的反应状态分 1. 正免疫应答 正常情况下对非己抗原的排异效应，如抗感染免疫或抗肿瘤免 疫等。 异常情况下对自身抗原的应答，致自身免疫（病）。 2. 负免疫应答 正常情况下机体对自身成分的耐受状态。 异常情况下对非己抗原不应答，即免疫耐受。 （二）根据免疫应答的细胞类型和效应不同分 1. T 细胞介导的细胞免疫应答 2. B 细胞介导的体液免疫应答和粘膜免疫应答 三、免疫应答发生的场所 淋巴结、脾脏和粘膜等外周免疫器官是发生免疫应答的主要 场所。 活跃的免疫应答常伴有局部淋巴结肿大。当免疫应答减弱时， 肿大的淋巴结也将恢复正常。免疫应答的效应阶段可表现于局部， 也可表现为全身性反应。 四、免疫应答的过程 为便于理解，分为紧密相关的 3 个阶段： 见图
[]抗原识别和递呈阶段(感应阶段),指对抗原的摄取、加 工、递呈的一系列过程; [2]活化和增殖阶段(反应阶段),指T、B细胞接受抗原刺激 后活化、增殖的阶段; [3]效应阶段,指产生特异性抗体或致敏淋巴细胞发挥免疫效 应和进行免疫调节的阶段。 免疫应答是由多细胞、多因子参加并受到严格调控和制约的 复杂生理过程。共同特点: [特异性表现为对相应抗原的识别及记忆。 [2]细胞间相互作用受MHC限制 [3]遵循再次应答规律。 第一节T细胞介导的免疫应答14学时 也称细胞免疫应答。主要有由aBT细胞介导。T细胞只能识 别由APC表达的MHC-Ag肽复合体 免疫应答:APC对抗原的处理、递呈和T细胞的识别,T细 胞的活化、克隆增殖和分化,产生免疫应答的效应和进行免疫调 节等复杂过程才能排除抗原对机体的侵害 免疫反应:免疫应答中产生的抗体或致敏淋巴细胞在体内、外 与相应抗原特异性结合而发生的一系列反应,属于免疫应答的效 应范畴。 、抗原的识别与递呈(感应阶段) 04学时 (一)APC对抗原的递呈 见图 MHC-类分子-Ag肽→CD4+T细胞 Ag→→AP (靶细胞)MHC-I类分子-Ag肽→CD8+细胞前体细胞 1. APC MΦ递呈病原微生物抗原最活跃 DC在启动免疫应答和活化初始T细胞的 扩增中发挥重要作用
[1]抗原识别和递呈阶段（感应阶段），指对抗原的摄取、加 工、递呈的一系列过程； [2]活化和增殖阶段（反应阶段），指 T、B 细胞接受抗原刺激 后活化、增殖的阶段； [3]效应阶段，指产生特异性抗体或致敏淋巴细胞发挥免疫效 应和进行免疫调节的阶段。 免疫应答是由多细胞、多因子参加并受到严格调控和制约的 复杂生理过程。共同特点： [1] 特异性 表现为对相应抗原的识别及记忆。 [2] 细胞间相互作用受 MHC 限制 [3] 遵循再次应答规律。 第一节 T 细胞介导的免疫应答 1.4 学时 也称细胞免疫应答。主要有由αβT 细胞介导。T 细胞只能识 别由 APC 表达的 MHC-Ag 肽复合体。 免疫应答：APC 对抗原的处理、递呈和 T 细胞的识别，T 细 胞的活化、克隆增殖和分化，产生免疫应答的效应和进行免疫调 节等复杂过程才能排除抗原对机体的侵害。 免疫反应：免疫应答中产生的抗体或致敏淋巴细胞在体内、外 与相应抗原特异性结合而发生的一系列反应，属于免疫应答的效 应范畴。 一、抗原的识别与递呈（感应阶段） 0.4 学时 （一）APC 对抗原的递呈 见图 MHC-Ⅱ类分子-Ag 肽 CD4+T 细胞 Ag APC （靶细胞） MHC-Ⅰ类分子-Ag 肽 CD8+T 细胞前体细胞 1. APC Mφ 递呈病原微生物抗原最活跃 DC 在启动免疫应答和活化初始 T 细胞的 扩增中发挥重要作用
B细胞BCR结合抗原/非特异性摄取抗原 2抗原性异物 外源性抗原主要通过MHCⅡ类分子途径递呈给CD4细胞, 内源性抗原主要通过MHCⅠ类分子途径递呈给CD8T细胞。 在一定条件下MHC分子也可发生交叉递呈现象。 (二)aBT细胞的双识别和MHC限制性见图 lCD4T细胞的双识别 TCR 抗原肽 MHC分子 [第一识别TCRα链、β链的Ⅴ区去识别和结合抗原肽 其中CDRI区、CDR2区去识别和结合抗原肽的两端(表面 决定簇),CDR3区去识别和结合抗原肽内部的氨基酸序列(抗原 的T细胞决定簇),此CDR3区即是TCR对抗原的特异性识别部 位 [2]第二识别TCR识别和结合MHC分子的多态性部位(肽 结合槽两侧的α螺旋结构一一同种异型表位)。 2MHC限制性 T细胞在识别MHC沟槽中的抗原肽时,需要认识自身MHC 的同种异型表位而不能识别非己MHC沟槽中所结合的相同抗原 肽。 超抗原能结合TCRVβ链和MHCⅡ类分子的外侧区,因此能 使体内5%~20%的T细胞激活。 、T细胞的活化、增殖和分化(反应阶段)0.3学时 (一)T细胞活化的双信号刺激 见图 1.T细胞活化的第一信号 双识别 APC递呈的MHC-Ag肽复合体与TCR特异性结合,使静止 的童贞T细胞成为活化的T细胞 2.T细胞活化的第二信号 见图 众多协同刺激分子(B7等)整相应协同受体(CD28)
B 细胞 BCR 结合抗原/非特异性摄取抗原 2.抗原性异物 外源性抗原主要通过MHCⅡ类分子途径递呈给CD4+T细胞， 内源性抗原主要通过 MHCⅠ类分子途径递呈给 CD8+T 细胞。 在一定条件下 MHC 分子也可发生交叉递呈现象。 （二）αβT 细胞的双识别和 MHC 限制性 见图 1.CD4+T 细胞的双识别 TCR 抗原肽 MHC 分子 [1] 第一识别 TCRα链、β链的 V 区去识别和结合抗原肽。 其中 CDR1 区、CDR2 区去识别和结合抗原肽的两端（表面 决定簇），CDR3 区去识别和结合抗原肽内部的氨基酸序列（抗原 的 T 细胞决定簇），此 CDR3 区即是 TCR 对抗原的特异性识别部 位。 [2] 第二识别 TCR 识别和结合 MHC 分子的多态性部位（肽 结合槽两侧的α螺旋结构——同种异型表位）。 2.MHC 限制性 T 细胞在识别 MHC 沟槽中的抗原肽时，需要认识自身 MHC 的同种异型表位而不能识别非己 MHC 沟槽中所结合的相同抗原 肽。 超抗原能结合 TCRVβ链和 MHCⅡ类分子的外侧区，因此能 使体内 5%～20%的 T 细胞激活。 二、T 细胞的活化、增殖和分化（反应阶段） 0.3 学时 （一）T 细胞活化的双信号刺激 见图 1. T 细胞活化的第一信号 双识别 APC 递呈的 MHC-Ag 肽复合体与 TCR 特异性结合，使静止 的童贞 T 细胞成为活化的 T 细胞。 2. T 细胞活化的第二信号 见图 众多协同刺激分子（B7 等） 结合 相应协同受体（CD28）
(APC上) (T细胞上) APC表达的众多协同刺激分子与T细胞表达的相应协同受体 配对性结合,能使T细胞继续充分活化、克隆增殖、分化而表现 出免疫应答的效应。 如果只有第一活化信号的刺激,T细胞虽然也能初步活化, 但不能进入克隆扩增,也不进一步合成细胞因子,而处于特异性 无能状态,即处于特异性免疫耐受状态。 如B7与CD28,LFA3(CD58)与LFA2(CD2),ICAM1 与LFA-1等,尤以B7-1和B7-2与T细胞表达的CD28受体间的 结合对T细胞的活化最为重要 T细胞经过由CD28转导的活化信号后,就能增强细胞因子 的转录;还能增加细胞内bcl-xl基因(抑凋亡基因)的表达,从 而减少T细胞凋亡,使T细胞加强对抗原的应答活性。 在T细胞活化的后期还能表达CILA4分子,当B7与 CTLA-4结合时,可向T细胞发出抑制信号,能逐步降低子代T 细胞对Ag的刺激,以控制T细胞免疫应答的范围 见图 3.细胞因子促进T细胞充分活化 在第二信号的激发下,可诱导T细胞表达多种细胞因子极其 受体,促使T细胞克隆扩增,成为效应性T细胞。故有人将细胞 因子极其受体的作用视为T细胞活化的第三信号。 (二)T细胞活化信号的转导 见图 TCR与抗原肽结合后,使TCR的构象和位置发生改变,使 之聚集在一端,有利于离子通道开放,使一些与细胞转导有关的 重要离子浓度增高,使细胞初步活化;在CD3、ˇ等分子及其所 含的ITAM基序、CD4CD8分子和CD28分子才能将抗原信号传 至胞内进一步使转录因子活化,转位到核内的活化相关基因。 (三)T细胞的增殖和分化 1CD4+TH细胞
（ APC 上） （ T 细胞上） APC 表达的众多协同刺激分子与 T细胞表达的相应协同受体 配对性结合，能使 T 细胞继续充分活化、克隆增殖、分化而表现 出免疫应答的效应。 如果只有第一活化信号的刺激，T 细胞虽然也能初步活化， 但不能进入克隆扩增，也不进一步合成细胞因子，而处于特异性 无能状态，即处于特异性免疫耐受状态。 如 B7 与 CD28，LFA3（CD58）与 LFA2（CD2），ICAM-1 与 LFA-1 等，尤以 B7-1 和 B7-2 与 T细胞表达的 CD28 受体间的 结合对 T 细胞的活化最为重要。 T 细胞经过由 CD28 转导的活化信号后，就能增强细胞因子 的转录；还能增加细胞内 bcl-xl 基因（抑凋亡基因）的表达，从 而减少 T 细胞凋亡，使 T 细胞加强对抗原的应答活性。 在 T 细胞活化的后期还能表达 CTLA-4 分子，当 B7 与 CTLA-4 结合时，可向 T 细胞发出抑制信号，能逐步降低子代 T 细胞对 Ag 的 刺 激 ， 以 控 制 T 细 胞 免 疫 应 答 的 范 围 。 见图 3．细胞因子促进 T 细胞充分活化 在第二信号的激发下，可诱导 T 细胞表达多种细胞因子极其 受体，促使 T 细胞克隆扩增，成为效应性 T 细胞。故有人将细胞 因子极其受体的作用视为 T 细胞活化的第三信号。 （二）T 细胞活化信号的转导 见图 TCR 与抗原肽结合后，使 TCR 的构象和位置发生改变，使 之聚集在一端，有利于离子通道开放，使一些与细胞转导有关的 重要离子浓度增高，使细胞初步活化；在 CD3、ζ等分子及其所 含的 ITAM 基序、CD4/CD8 分子和 CD28 分子才能将抗原信号传 至胞内进一步使转录因子活化，转位到核内的活化相关基因。 （三）T 细胞的增殖和分化 1.CD4+TH 细胞
IH细胞经抗原活化、信号转导和转录因子将活化信号传入 细胞核内,即可启动细胞进入分裂周期 G0期→→G1期细胞膜上先表达I-1受体、IL-2受体和 其他活化分子,在细胞因子转录后即可表达IL2等许多细胞因子 及其新蛋白质的合成。 G1期 S、M期,细胞产生大量的克隆增殖和分化,多 数细胞分化为TH(TD)效应细胞,少数分化为记忆(Tm)细 胞 在T细胞的活化和增殖过程中,IL2是促进T细胞增殖的最 重要细胞因子,可使T细胞大量扩增。 2CD8+T(TcCL)细胞 (1)TH细胞依赖性的 APC一般低表达或不表达协同刺激分子 CD4+T(TH)细胞提供细胞因子如IL-2、IL-4、IL-12、IFN Y和来源于单核-巨噬细胞的IL-1、IL-6、I-7等的协同作用下, 促进CD8+T细胞前体细胞成熟为具有杀伤效应的Tc(CTL)细胞。 (2)TH细胞非依赖性的 APC是高表达协同刺激分子的病毒感染D细胞,无需TH细 胞辅助而直接刺激CD8+T细胞自身增殖并分化为CTL 三、效应阶段 0.6学时 致敏T细胞再次接触相同抗原时即可成为效应性T细胞,分 别由CD4'mH(TD)细胞和CD8'Tc(CTL)两类T细胞亚群完成 (一)CD4TH细胞介导的炎症反应 IHl细胞亚群可通过释放多种淋巴因子引起以单核-巨噬细 胞和淋巴细胞浸润为主的炎症反应而发挥对抗原的杀伤效应。 活化的TH1细胞为CD4T细胞,再次与抗原接触18~24 小时后发生反应,局部出现红斑硬结,48-72小时达高峰。由于 此免疫应答发生较慢,且造成的局部组织学变化与迟发型超敏反 应类似,也称迟发型超敏反应T细胞(TIDH)
TH 细胞经抗原活化、信号转导和转录因子将活化信号传入 细胞核内，即可启动细胞进入分裂周期。 G0 期 G1 期 细胞膜上先表达 IL-1 受体、IL-2 受体和 其他活化分子，在细胞因子转录后即可表达 IL-2 等许多细胞因子 及其新蛋白质的合成。 G1 期 S、M 期，细胞产生大量的克隆增殖和分化，多 数细胞分化为 TH1（TD）效应细胞，少数分化为记忆（Tm）细 胞。 在 T 细胞的活化和增殖过程中，IL-2 是促进 T 细胞增殖的最 重要细胞因子，可使 T 细胞大量扩增。 2.CD8+T（Tc/CTL）细胞 （1） TH 细胞依赖性的 APC 一般低表达或不表达协同刺激分子 CD4+T（TH）细胞提供细胞因子如 IL-2、IL-4、IL-12、IFN- γ和来源于单核-巨噬细胞的 IL-1、IL-6、IL-7 等的协同作用下， 促进 CD8+T 细胞前体细胞成熟为具有杀伤效应的 Tc（CTL）细胞。 （2） TH 细胞非依赖性的 APC 是高表达协同刺激分子的病毒感染 D 细胞，无需 TH 细 胞辅助而直接刺激 CD8+T 细胞自身增殖并分化为 CTL。 三、效应阶段 0.6 学时 致敏 T 细胞再次接触相同抗原时即可成为效应性 T 细胞，分 别由 CD4+ TH（TD）细胞和 CD8+ Tc（CTL）两类 T 细胞亚群完成。 （一）CD4+ TH1 细胞介导的炎症反应 TH1 细胞亚群可通过释放多种淋巴因子引起以单核-巨噬细 胞和淋巴细胞浸润为主的炎症反应而发挥对抗原的杀伤效应。 活化的 TH1 细胞为 CD4+T 细胞，再次与抗原接触 18～24 小时后发生反应，局部出现红斑硬结，48~72 小时达高峰。由于 此免疫应答发生较慢，且造成的局部组织学变化与迟发型超敏反 应类似，也称迟发型超敏反应 T 细胞（TTDH）