第十三章免疫调节 2学时 免疫调节:在免疫应答过程中免疫系统内部各细胞间、免疫 细胞与免疫分子间以及免疫系统与神经内分泌系统间的相互作 用,从而构成一个相互协助又相互制约的网络结构,使免疫应答 维持在合适的强度以保证机体内环境的稳定。 见图 第一节免疫应答的遗传控制 01学时 控制免疫应答的基因有两类 编码直接识别抗原分子的基因 如免疫球蛋白基因(包括编码BCR的基因)和T细胞抗原受 体基因(编码TCR基因) 编码调控免疫应答分子的基因 存在于MHC基因群中,主要包括控制免疫细胞间相互作用的 基因和控制机体对特定抗原发生免疫应答的基因,后者又称为免 疫应答基因(Ir基因)。 小鼠的Ir基因 H-2基因I区 人类的Ir基因 HLA-I类基因区 由于HLA-Ⅱ类基因编码分子的多肽结合部位构型各异,故与 不同抗原多肽结合并刺激TH细胞的能力不同。由此实现Ir基因 对免疫应答的遗传控制,即具有不同MHCⅡ类等位基因的个体, 对特定抗原的免疫应答能力各不相同。 调整免疫细胞或靶细胞表面MHC抗原的表达,就能对机体免 疫应答产生一定的影响。 在免疫应答过程中MHC限制性普遍存在于TMφ、TB、 TH-TS、TC靶细胞之间。MHCI类和Ⅱ类分子与机体免疫应答的 发生和调节密切相关 第二节抗原抗体的调节 02学时 三、抗原的调节作用 1.在一定数量范围内,增加抗原浓度可增强免疫应答。(低剂
第十三章 免疫调节 2 学时 免疫调节：在免疫应答过程中免疫系统内部各细胞间、免疫 细胞与免疫分子间以及免疫系统与神经内分泌系统间的相互作 用，从而构成一个相互协助又相互制约的网络结构，使免疫应答 维持在合适的强度以保证机体内环境的稳定。 见图 第一节 免疫应答的遗传控制 0.1 学时 控制免疫应答的基因有两类： 一、编码直接识别抗原分子的基因 如免疫球蛋白基因（包括编码 BCR 的基因）和 T 细胞抗原受 体基因（编码 TCR 基因） 二、编码调控免疫应答分子的基因 存在于 MHC 基因群中，主要包括控制免疫细胞间相互作用的 基因和控制机体对特定抗原发生免疫应答的基因，后者又称为免 疫应答基因（Ir 基因）。 小鼠的 Ir 基因 H-2 基因 I 区 人类的 Ir 基因 HLA-Ⅱ类基因区 由于 HLA-Ⅱ类基因编码分子的多肽结合部位构型各异，故与 不同抗原多肽结合并刺激 TH 细胞的能力不同。由此实现 Ir 基因 对免疫应答的遗传控制，即具有不同 MHCⅡ类等位基因的个体， 对特定抗原的免疫应答能力各不相同。 调整免疫细胞或靶细胞表面 MHC 抗原的表达，就能对机体免 疫应答产生一定的影响。 在免疫应答过程中 MHC 限制性普遍存在于 T-Mφ、T-B、 TH-TS、TC-靶细胞之间。MHCⅠ类和Ⅱ类分子与机体免疫应答的 发生和调节密切相关。 第二节 抗原抗体的调节 0.2 学时 三、抗原的调节作用 1. 在一定数量范围内，增加抗原浓度可增强免疫应答。(低剂
量或高剂量抗原在一定条件下可诱导机体的免疫耐受状态。) 2两种结构相似的抗原先后进入同一机体时,先进入的抗原 可抑制机体对后进入的抗原的免疫应答。 二、抗体的反馈调节 特异性抗原刺激产生的相应抗体,可对体液免疫应答产生抑 制作用,称为抗体的反馈性抑制。 机制可能有 ①抗体——结合抗原—→促进吞噬细胞对抗原的吞噬,加速对 抗原的清除 抑制了抗体的产生 ②BCR—抗原一抗体—Fc受体 LB细胞— ③抗体的封闭功能被动给予的抗体可与BCR竞争结合抗原,IgG 的封闭功能取决于抗体的浓度和亲和力,与IgG的Fc段无关 第三节分子与信号转导水平的调节0.5学时 免疫细胞信号转导中的反馈调节 )蛋白质的磷酸化与脱磷酸化 这是生物体内普遍存在的调节方式,在细胞的信号转导过程 中占有极其重要的位置。 其特点之一是对外界信号具有级联放大作用。 磷酸化与脱磷酸化分别由蛋白激酶(PIK)和蛋白磷酸酶 (PTP)所促成 PIK→蛋白质上酪氨酸残基磷酸化,参与免疫细胞的活化 PTP→能脱去磷酸化酪氨酸分子上的磷酸根,终止细胞活 化 对免疫细胞活化而言,PIK和PTP分别发挥正、负调节作用。 (二)调节机制 1.PTK与其受体分子胞内段酪氨酸的磷酸化 见图 淋巴细胞的激活早期首先依赖于一群属于Src家族的具有受 体功能的骆氨酸蛋白激酶的活化
量或高剂量抗原在一定条件下可诱导机体的免疫耐受状态。) 2.两种结构相似的抗原先后进入同一机体时，先进入的抗原 可抑制机体对后进入的抗原的免疫应答。 二、抗体的反馈调节 特异性抗原刺激产生的相应抗体，可对体液免疫应答产生抑 制作用，称为抗体的反馈性抑制。 机制可能有： ①抗体 结合抗原 促进吞噬细胞对抗原的吞噬，加速对 抗原的清除 抑制了抗体的产生 ② BCR 抗原 抗体 Fc 受体 B 细胞 （-） ③抗体的封闭功能 被动给予的抗体可与 BCR 竞争结合抗原，IgG 的封闭功能取决于抗体的浓度和亲和力，与 IgG 的 Fc 段无关。 第三节 分子与信号转导水平的调节 0.5 学时 一、免疫细胞信号转导中的反馈调节 （一）蛋白质的磷酸化与脱磷酸化 这是生物体内普遍存在的调节方式，在细胞的信号转导过程 中占有极其重要的位置。 其特点之一是对外界信号具有级联放大作用。 磷酸化与脱磷酸化分别由蛋白激酶（PTK）和蛋白磷酸酶 （PTP）所促成。 PTK 蛋白质上酪氨酸残基磷酸化，参与免疫细胞的活化。 PTP 能脱去磷酸化酪氨酸分子上的磷酸根，终止细胞活 化。 对免疫细胞活化而言，PTK 和 PTP 分别发挥正、负调节作用。 （二）调节机制 1. PTK 与其受体分子胞内段酪氨酸的磷酸化 见图 淋巴细胞的激活早期首先依赖于一群属于 Src 家族的具有受 体功能的骆氨酸蛋白激酶的活化
当T细胞表面的受体Ag-MHC分子结合并交联时,TCR、 CD3、CD4或CD8分子胞浆部分的尾部发生聚集,促使带有酪氨 酸的蛋白质发生磷酸化而活化,进一步激活游离于细胞浆中的 PIK或激活细胞浆中的PTP。前者发生激酶活化信号转导的级联 反应,后者则作用于已发生磷酸化的信号分子而终止活化。 2免疫细胞激活与抑制受体的效应 见图 RPIK分子的胞内段 ITAM募集Src-PIK激 活免疫细胞 ITIM 募集PTP终止免 疫细胞活化 3.磷酸化酪氨酸SH2结构域的形成与效应 ITAM中酪氨酸发生磷酸化后形成的“鱼钩”,一部分专门与 PIK分子的SH2结构域结合并使其活化,参与免疫细胞活化信号 的传导 ITIM中的酪氨酸磷酸化后形成的“鱼钩”结构,只适合与 PTP分子中SH2结构域结合,因此PIP被募集而活化,从而使 PIK参与的活化信号传导通路终止。 抑制性受体和檄活性受体同时被交联才发挥作用 交联 ITAM→Src-PTK活化 ITM(酪氨酸磷酸化) PTP(脱磷酸)二、免疫信号抑制性受体及其临床意义 (一)CTLA-4 见图 是T细胞活化后表达的一种新的分子,参与细胞活化的调控。 CTLA-4与B7结合后提供的是活化抑制信号,因其胞内段带 有ITM,属于抑制性受体。 在抗肿瘤、抗器官移植排斥和自身免疫病等方面,采用 CILA4lg融合蛋白和抗CILA4抗体制剂进行的增强或抑制特异 性T细胞活性干预治疗,已初见成效。 (二) FcyRIl-B 见图 FecγRⅡ即CD32当含有IgG的抗原抗体复合物及抗抗体可 在BCR与抑制性受体FcYRⅡ(链的胞内区段带有ITM)之间
当 T 细胞表面的受体-Ag-MHC 分子结合并交联时，TCR、 CD3、CD4 或 CD8 分子胞浆部分的尾部发生聚集，促使带有酪氨 酸的蛋白质发生磷酸化而活化，进一步激活游离于细胞浆中的 PTK 或激活细胞浆中的 PTP。前者发生激酶活化信号转导的级联 反应，后者则作用于已发生磷酸化的信号分子而终止活化。 2.免疫细胞激活与抑制受体的效应 见图 RPTK 分子的胞内段有 ITAM 募集 Src-PTK 激 活免疫细胞 ITIM 募集 PTP 终止免 疫细胞活化 3.磷酸化酪氨酸 SH2 结构域的形成与效应 ITAM 中酪氨酸发生磷酸化后形成的“鱼钩”，一部分专门与 PTK 分子的 SH2 结构域结合并使其活化，参与免疫细胞活化信号 的传导。 ITIM 中的酪氨酸磷酸化后形成的“鱼钩”结构，只适合与 PTP 分子中 SH2 结构域结合，因此 PTP 被募集而活化，从而使 PTK 参与的活化信号传导通路终止。 抑制性受体和激活性受体同时被交联才发挥作用 交联 ITAM→ Src-PTK 活化 ITIM (酪氨酸磷酸化) → PTP(脱磷酸)二、免疫信号抑制性受体及其临床意义 （一）CTLA-4 见图 是 T 细胞活化后表达的一种新的分子，参与细胞活化的调控。 CTLA-4 与 B7 结合后提供的是活化抑制信号，因其胞内段带 有 ITIM，属于抑制性受体。 在抗肿瘤、抗器官移植排斥和自身免疫病等方面，采用 CTLA4-Ig融合蛋白和抗CTLA-4抗体制剂进行的增强或抑制特异 性 T 细胞活性干预治疗，已初见成效。 （二）FcγRⅡ-B 见图 FcγRⅡ即 CD32。当含有 IgG 的抗原抗体复合物及抗抗体可 在 BCR 与抑制性受体 FcγRⅡ（链的胞内区段带有 ITIM）之间
形成桥联,激活FcYRⅡ并传递抑制信号,则B细胞分化受阻, 达到下调特异性体液免疫强度的功效 BCR 抗原抗体复合物 FcYRⅡ B细胞 (三)KIR与CD94NKG2A 1.此类受体可阻断杀伤性受体的信号转导,导致细胞毒性效 应障碍 2杀伤细胞(NK,某些CD8+细胞毒性T)的抑制性受体 分为两类 KIR称I型,属Ig超家族,配体是某些特 定的HA-I类分子和非经典的HLA-G分子 Ⅱ型杀伤抑制性受体(CD94/NKG2A),识别 的抗原多肽分子是由HAE递呈 若抑制性受体过度激活,可致病毒感染细胞不被杀伤 在妊娠状态下,如胎盘滋养层细胞ⅢA-G/HLA-E表达不高, 抑制性受体不能有效激活,可致流产或早产 小结: 免疫细胞的激活性受体和抑制性受体免疫细胞 激活性受体抑制性受体 B细胞 BCR FcyRIl-B T细胞 TCR CTLA-4, KIR NK细胞 CD16, (DAP12) KIR, CD94/NKG2A V Y 9V 8 2TCR CD94/NKG2A 肥大细胞 FCERI FcyrII-B, gp49B1 第四节免疫细胞和细胞因子的免疫调节0.6学时 、T细胞的免疫调节 (一)CD4T和CD8T细胞相互作用 在免疫细胞中T细胞是最重要的调节细胞,对免疫应答履行 上调和下调功能。 般,CD4T细胞可协调B细胞分化和产生抗体,而CD8T细
形成桥联，激活 FcγRⅡ并传递抑制信号，则 B 细胞分化受阻， 达到下调特异性体液免疫强度的功效。 BCR 抗原抗体复合物 FcγRⅡ B 细胞 （-） （三）KIR 与 CD94/NKG2A 1.此类受体可阻断杀伤性受体的信号转导，导致细胞毒性效 应障碍。 2.杀伤细胞（NK，某些 CD8+细胞毒性 T）的抑制性受体 分为两类 KIR 称Ⅰ型，属 Ig 超家族，配体是某些特 定的 HLA-Ⅰ类分子和非经典的 HLA-G 分子 Ⅱ型杀伤抑制性受体（CD94/NKG2A），识别 的抗原多肽分子是由 HLA-E 递呈。 若抑制性受体过度激活，可致病毒感染细胞不被杀伤。 在妊娠状态下，如胎盘滋养层细胞 HLA-G/HLA-E 表达不高， 抑制性受体不能有效激活，可致流产或早产。 小结： 免疫细胞的激活性受体和抑制性受体免疫细胞 激活性受体 抑制性受体 B 细胞 BCR FcγRⅡ-B T 细胞 TCR CTLA-4，KIR NK 细胞 CD16，(DAP12) KIR，CD94/NKG2A γδT Vγ9Vδ2TCR CD94/NKG2A 肥大细胞 FcεRⅠ FcγRⅡ-B，gp49B1 第四节 免疫细胞和细胞因子的免疫调节 0.6 学时 一、T 细胞的免疫调节 （一）CD4+ T 和 CD8+ T 细胞相互作用 在免疫细胞中 T 细胞是最重要的调节细胞，对免疫应答履行 上调和下调功能。 一般，CD4+ T 细胞可协调 B 细胞分化和产生抗体，而 CD8+ T 细
胞具有杀伤和抑制作用 )TH和TH2细胞相互作用 见图 IL-12 CD4+THO细 TH→主要介导细胞免疫和炎症反 TH2→主要参与B细胞增殖、抗体产 IL-4 生和超敏反应性疾病 TH1—IFN-y THO TH2 L-10和TGF-B (三)TH和TH2类型的逆转及其临床意义 见图 某些疾病的发病机制与THl与TH2之间失衡有关 如:麻风病患者体内特异性TH2常可大量增殖,所产生的IL-4 和IL-10,能阻止TH0向TH2分化。而胞内寄生性麻风杆菌可感 染Mφ,Mφ只有在THl的作用下,才能有效地使胞内溶酶体酶激 活,杀灭麻风杆菌。 应用IFN-Y,可抑制TH2而上扬TH,使两细胞间的比例发 生逆转,促使TH发挥功能 四、B细胞的免疫调节 B细胞可通过递呈抗原、产生抗体或形成抗原抗体复合物和 分泌细胞因子调节免疫应答。B细胞能产生多种促进B细胞发育 的淋巴因子,还可通过递呈抗原,分泌IL-1等激活T细胞,构成 个单独由T、B细胞组成的环行免疫调节网。 五、巨噬细胞的免疫调节 吞噬消化能力强的Mφ,尤其是不表达MCⅡ类分子的M φ能将抗原物质完全降解、消除或削弱抗原的刺激作用,抑制免 疫应答 2.表达MHCⅡ类分子的Mφ对吞入的抗原,在加工处理中
胞具有杀伤和抑制作用。 （二）TH1 和 TH2 细胞相互作用 见图 IL-12 CD4+TH0 细胞 TH1 主要介导细胞免疫和炎症反 应 TH2 主要参与 B 细胞增殖、抗体产 IL-4 生和超敏反应性疾病 TH1 IFN-γ （-） （-） （-） TH0 TH2 IL-10 和 TGF-β （+） （三）TH1 和 TH2 类型的逆转及其临床意义 见图 某些疾病的发病机制与 TH1 与 TH2 之间失衡有关。 如：麻风病患者体内特异性 TH2 常可大量增殖，所产生的 IL-4 和 IL-10，能阻止 TH0 向 TH2 分化。而胞内寄生性麻风杆菌可感 染 Mφ，Mφ只有在 TH1 的作用下，才能有效地使胞内溶酶体酶激 活，杀灭麻风杆菌。 应用 IFN-γ，可抑制 TH2 而上扬 TH1，使两细胞间的比例发 生逆转，促使 TH1 发挥功能。 四、B 细胞的免疫调节 B 细胞可通过递呈抗原、产生抗体或形成抗原抗体复合物和 分泌细胞因子调节免疫应答。B 细胞能产生多种促进 B 细胞发育 的淋巴因子，还可通过递呈抗原，分泌 IL-1 等激活 T 细胞，构成 一个单独由 T、B 细胞组成的环行免疫调节网。 五、巨噬细胞的免疫调节 1. 吞噬消化能力强的 Mφ，尤其是不表达 MHCⅡ类分子的 M φ能将抗原物质完全降解、消除或削弱抗原的刺激作用，抑制免 疫应答。 2. 表达 MHCⅡ类分子的 Mφ对吞入的抗原，在加工处理中