《生物化学》课程教学资源（讲义）第六章 脂类代谢

第六章脂类代谢 、脂肪酸的氧化(β-氧化) 除脑组织外,多数组织可氧化脂肪酸,以肝、肌肉最活跃。脂肪酸氧化 过程可概括为活化、转移、β氧化及最后经三羧酸循环被彻底氧化生成CO 和水并释放出能量等四个阶段。 (一)脂肪酸的活化 其活化形式是硫酯:脂肪酰COA,分两步,回顾 COASH 脂酸进行氧化前必须活化,活化在线粒体外进行。内质网及线粒体外膜 上的脂酰CoA合成酶(ayl- CoA synthetase)在ATP、 CoASH、Mg2+存在的 条件下,催化脂酸活化,生成脂酰CoA。 协酸+CMH人一脂一8M+ 活化后生成的脂酰CoA极性增强,含有高能硫酯键,而且増加了水溶性 分子中有高能键、性质活泼:是酶的特异底物,与酶的亲和力大,因此更容 易参加反应 脂酰CoA合成酶又称硫激酶,分布在胞浆中、线粒体膜和内质网膜上。 胞浆中的硫激酶催化中短链脂肪酸活化:内质网膜上的酶活化长链脂肪酸 生成脂酰CoA,然后进入内质网用于甘油三酯合成;而线粒体膜上的酶活化 的长链脂酰CoA,进入线粒体进入B-氧化 2.能量消耗:PPi水解的作用 反应过程中生成的焦磷酸(PPi)立即被细胞内的焦磷酸酶水解,阻止了 逆向反应的进行。故1分子脂酸活化,实际上消耗了2个高能磷酸键 3.活化场所:脂酰CoA合成酶(家族)又称硫激酶,作用底物脂肪酸链 长度不同,分布在胞浆中、线粒体膜和内质网膜上。 胞浆中的硫激酶催化中、短链脂肪酸活化:内质网膜上的酶活化长链脂 肪酸,生成脂酰CoA,然后进入内质网用于甘油三酯合成 而线粒体膜上的酶活化的长链脂酰CoA,进入线粒体进入β氧化。 (二)脂肪酸的转运P233 1.催化反应的酶为肉毒碱脂酰基转移酶。 脂酸的活化在胞液中进行,而催化脂酸氧化的酶系存在于线粒体的基质 因此活化的脂酰CoA必须进入线粒体内才能代谢。实验证明,长链脂酰 CoA不能直接透过线粒体内膜。它进入线粒体需肉毒碱( carnitine的转运。线 粒体内膜内外两侧均有此酶,系同工酶,分别为肉毒碱脂酰转移酶( carnitine acyl transferase)l(脂肪酸氧化的限速酶)和肉毒碱脂酰转移酶Ⅱ 肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ使胞浆的脂酰CoA转化为CoA和脂肪酰肉毒碱,后 者进入线粒体内膜。在线粒体膜内侧面的肉碱一脂酰肉碱转位酶的作用下

第六章 脂类代谢 ·6· 三、脂肪酸的氧化（β-氧化） 除脑组织外，多数组织可氧化脂肪酸，以肝、肌肉最活跃。脂肪酸氧化 过程可概括为活化、转移、β氧化及最后经三羧酸循环被彻底氧化生成 CO2 和水并释放出能量等四个阶段。 （一）脂肪酸的活化 1．其活化形式是硫酯：脂肪酰 CoA，分两步，回顾 CoASH 脂酸进行氧化前必须活化，活化在线粒体外进行。内质网及线粒体外膜 上的脂酰 CoA 合成酶（acyl-CoA synthetase）在 ATP、 CoASH、Mg2+存在的 条件下，催化脂酸活化，生成脂酰 CoA。 活化后生成的脂酰 CoA 极性增强，含有高能硫酯键，而且增加了水溶性， 分子中有高能键、性质活泼；是酶的特异底物，与酶的亲和力大，因此更容 易参加反应。 脂酰 CoA 合成酶又称硫激酶，分布在胞浆中、线粒体膜和内质网膜上。 胞浆中的硫激酶催化中短链脂肪酸活化；内质网膜上的酶活化长链脂肪酸， 生成脂酰 CoA，然后进入内质网用于甘油三酯合成；而线粒体膜上的酶活化 的长链脂酰 CoA，进入线粒体进入β-氧化。 2．能量消耗：PPi 水解的作用 反应过程中生成的焦磷酸（PPi）立即被细胞内的焦磷酸酶水解，阻止了 逆向反应的进行。故 1 分子脂酸活化，实际上消耗了 2 个高能磷酸键。 3．活化场所：脂酰 CoA 合成酶（家族）又称硫激酶，作用底物脂肪酸链 长度不同，分布在胞浆中、线粒体膜和内质网膜上。 胞浆中的硫激酶催化中、短链脂肪酸活化；内质网膜上的酶活化长链脂 肪酸，生成脂酰 CoA，然后进入内质网用于甘油三酯合成； 而线粒体膜上的酶活化的长链脂酰 CoA，进入线粒体进入β-氧化。 （二）脂肪酸的转运 P233 1. 催化反应的酶为肉毒碱脂酰基转移酶。 脂酸的活化在胞液中进行，而催化脂酸氧化的酶系存在于线粒体的基质 内，因此活化的脂酰 CoA 必须进入线粒体内才能代谢。实验证明，长链脂酰 CoA 不能直接透过线粒体内膜。它进入线粒体需肉毒碱(carnitine)的转运。线 粒体内膜内外两侧均有此酶，系同工酶，分别为肉毒碱脂酰转移酶(carnitine acyl transferase)I（脂肪酸氧化的限速酶）和肉毒碱脂酰转移酶Ⅱ。 肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ使胞浆的脂酰 CoA 转化为 CoA 和脂肪酰肉毒碱，后 者进入线粒体内膜。在线粒体膜内侧面的肉碱一脂酰肉碱转位酶的作用下

第六章脂类代谢 通过内膜进入线粒体基质内。位于线粒体内膜内侧的肉碱脂酸转移酶Ⅱ又使 脂肪酰肉毒碱转化成肉毒碱和脂酰CoA 肉碱脂酸转移酶I是脂酸β氧化的限速酶,脂酸CoA进入线粒体是脂酸 β-氧化的主要限速步骤。 脂酸CoA即可在线粒体基质中酶体系的作用下,进行R氧化 2.膜运输蛋白穿过内膜 丙二酸单酰CoA是肉 示意图 ATP 酰CoA 毒碱脂酰转移酶I的抑制 肉碱脂酰 线粒体内膜 长链脂酰CoA进入线 合成酶 转移 粒体的速度受到肉毒碱脂酰 转移酶Ⅰ和酶Ⅱ的调节,酶 脂酰一COA I受丙二酰CoA抑制,酶Ⅱ 肉碱 脂酰肉碱线粒体内膜 受胰岛素抑制。丙二酰CoA 合成脂肪酸的原料,胰岛 肉 素通过诱导乙酰CoA羧化 内侧面 酶的合成使丙二酰CoA浓 转移酶 肉碱 度增加,进而抑制酶I。可 转位酶 以看出胰岛素对肉毒碱脂酰c。A 脂酰肉碱 转移酶Ⅰ和酶Ⅱ有间接或直 接抑制作用。饥饿或禁食时脂酰肉碱脂酰-CA→B-氧化 基质 胰岛素分泌减少,肉毒碱脂 酰转移酶Ⅰ和酶Ⅱ活性增 高,转移的长链脂肪酸进入线粒体氧化供能 (三)B氧化 1904年, knoop阐明了脂肪酸的氧化,实验证据: 原理 (1)苯环不能被高等动物氧化分解,保持苯环的形式排出体外。 (2)将脂肪酸与苯环连接后,实验动物分别饲喂奇、偶数碳的苯脂酸, 检测尿液中分别只有:苯甲尿酸(奇)和苯乙尿酸(偶)。 他提出脂酸在体内的氧化分解是从羧基端β-碳原子开始,每次断裂2个 碳原子的“β-氧化学说 脂酰CoA进入线粒体基质后,在线粒体基质中疏松结合的脂酸β-氧化 多酶复合体的催化下,从脂酰基的β-碳原子开始,进行四步反应,即脱氢、 加水、再脱氢及硫解等四步连续反应,脂酸基断裂生成1分子比原来少2个

第六章 脂类代谢 ·7· 通过内膜进入线粒体基质内。位于线粒体内膜内侧的肉碱脂酸转移酶Ⅱ又使 脂肪酰肉毒碱转化成肉毒碱和脂酰 CoA。 肉碱脂酸转移酶 I 是脂酸β氧化的限速酶，脂酸 CoA 进入线粒体是脂酸 β-氧化的主要限速步骤。 脂酸 CoA 即可在线粒体基质中酶体系的作用下，进行 R 氧化 2. 膜运输蛋白穿过内膜 示意图： 丙二酸单酰 CoA 是肉 毒碱脂酰转移酶 I 的抑制 剂。 长链脂酰 CoA 进入线 粒体的速度受到肉毒碱脂酰 转移酶Ⅰ和酶Ⅱ的调节，酶 Ⅰ受丙二酰 CoA 抑制，酶Ⅱ 受胰岛素抑制。丙二酰 CoA 是合成脂肪酸的原料，胰岛 素通过诱导乙酰 CoA 羧化 酶的合成使丙二酰 CoA 浓 度增加，进而抑制酶Ⅰ。可 以看出胰岛素对肉毒碱脂酰 转移酶Ⅰ和酶Ⅱ有间接或直 接抑制作用。饥饿或禁食时 胰岛素分泌减少，肉毒碱脂 酰转移酶Ⅰ和酶Ⅱ活性增 高，转移的长链脂肪酸进入线粒体氧化供能。 （三）β-氧化 1904 年，knoop 阐明了脂肪酸的氧化，实验证据： 原理： （1）苯环不能被高等动物氧化分解，保持苯环的形式排出体外。 （2）将脂肪酸与苯环连接后，实验动物分别饲喂奇、偶数碳的苯脂酸， 检测尿液中分别只有：苯甲尿酸（奇）和苯乙尿酸（偶）。 他提出脂酸在体内的氧化分解是从羧基端β-碳原子开始，每次断裂 2 个 碳原子的“β-氧化学说”。 1.脂酰 CoA 进入线粒体基质后，在线粒体基质中疏松结合的脂酸β-氧化 多酶复合体的催化下，从脂酰基的β-碳原子开始，进行四步反应，即脱氢、 加水、再脱氢及硫解等四步连续反应，脂酸基断裂生成 1 分子比原来少 2 个

第六章脂类代谢 碳原子的脂酸CoA及1分子乙酰CoA。 2.B氧化过程一乙酰CoA 场所:线粒体基质——由酶决定 1)脂肪酸的激活:脂肪酸在硫激酶催化下的激活是氧化降解的预备步 骤。脂肪酸先与AP形成脂酰-磷酸腺苷。脂酸-磷酸腺苷再与CoA化合,生 成脂酰COA RCHyCH, CH,CO0+ATP=RCH, CH, CH,C0- AMP+ PPi 脂肪酸 脂酰磷酸腺苷 RCH, CH, CH, CO-AMP+ CoA FRCH, CH, CH, COSCoA+ AMP (2)第一步脱氢( dehydrogenation)反应 在脂酰CoA脱氢酶催化(辅基为FAD)下,脂酰CoA在a和β碳原子上 各脱去一个氢原子生成具有反式双键的α,β-烯脂肪酰辅酶A。这一反应需要 黄素腺嘌嘌呤二核苷酸(FAD)作为氢的载体 RCH, CH, CH, COSCoA+ FAD =RCH, CH-CHCOSCoA +FADH, 脂酰辅酶A △2反烯脂酰辅酶A (3)第二步加水反应 a,β-烯脂酰辅酶A经过水化酶的催化,变成β-羟脂酰辅酶A RCH2CH-CHCOSCoA+ H,0*RCH, CHOHCH, COSCoA △3反烯脂酰辅酶A L+)羟脂酰辅酶A (4)第三步再脱氢反应 羟脂酰辅酶A经β羟脂酮辅酶A脱氢酶及辅酶NAD的催化,脱去两 个H而变成B-酮脂酰辅酶A+a L(+}羟脂酰辅酶A}酮脂酰输酶A 5)最后一个步骤硫解酶的反应 β-酮脂酰辅酶A经另一分子CoA的分解(硫酯解酶参加)生成一分子乙 酰-CoA及一分子碳链短两个碳原子的脂酰CoA RCH, COCH, COSC.A+ CoASH E RCH, COSCoA + CH1COSCoA 南脂酰辅酶A 碳链较短的脂酰辅酶A乙酰辅酶A 此碳链较短的脂酰辅酶A又经过活化、脱氢、加水、脱氢及硫脂解等反 应,生成乙酰辅酶地如此重复进行,一分子脂肪酸终于变成许多分子乙酰辅 酶A。乙酰辅酶A可以进入三羧酸循环氧化成CO2及H2O,也可以参加其他 合成代谢

第六章 脂类代谢 ·8· 碳原子的脂酸 CoA 及 1 分子乙酰 CoA。 2．β-氧化过程—乙酰 CoA 场所：线粒体基质——由酶决定 （1）脂肪酸的激活：脂肪酸在硫激酶催化下的激活是氧化降解的预备步 骤。脂肪酸先与 ATP 形成脂酰-磷酸腺苷。脂酸-磷酸腺苷再与 CoA 化合，生 成脂酰-CoA。 （2）第一步脱氢(dehydrogenation)反应 在脂酰 CoA 脱氢酶催化（辅基为 FAD）下，脂酰 CoA 在α和β碳原子上 各脱去一个氢原子生成具有反式双键的α,β-烯脂肪酰辅酶 A。这一反应需要 黄素腺嘌嘌呤二核苷酸（FAD）作为氢的载体。 （3）第二步加水反应 a,β--烯脂酰辅酶 A 经过水化酶的催化，变成β-羟脂酰辅酶 A （4）第三步再脱氢反应 β-羟脂酰辅酶 A 经β-羟脂酮辅酶 A 脱氢酶及辅酶 NAD 的催化，脱去两 个 H 而变成β-酮脂酰辅酶 A。 （5）最后一个步骤硫解酶的反应 β-酮脂酰辅酶 A 经另一分子 CoA 的分解（硫酯解酶参加）生成一分子乙 酰-CoA 及一分子碳链短两个碳原子的脂酰-CoA。 此碳链较短的脂酰辅酶 A 又经过活化、脱氢、加水、脱氢及硫脂解等反 应，生成乙酰辅酶地如此重复进行，一分子脂肪酸终于变成许多分子乙酰辅 酶 A。乙酰辅酶 A 可以进入三羧酸循环氧化成 CO2 及 H2O，也可以参加其他 合成代谢

第六章脂类代谢 RCH2CH2 C-OH 脂酰CoA ATP, CoASH 合成酶AMP,P 脂酰 CoA RCH2CH2C~SCoA 线粒体内膜 肉碱转运载体 脂酰 CoA RCH2CH2C~SCaA 脂酸CnAF一FAD ①脱氢 脱氡酶卜FADH 呼吸链 H20 反△2-烯酰 COA RCH=CHC-SCoA △2-烯酰CoA|H2O ②加水 水化酶 B L.(+)B-羟脂酰 CoA RCHO用HCH2C~SCA L(+)B-羟脂酰LNAD+ CoA脱氢酶 NADH+H呼吸链一H20③再脱氢 B-酮脂酰CoA RCOCH2C-SCoA B-酮脂酰CoAp CoASH ④硫解 硫解酶 脂酰 CoA RC~SCoA+CH3CO~SCoA乙酰CoA Acetyl-CoA Acetyl-CoA 三羧酸 循环 Acetyl-CoA Acetyl-CoA Acetyl-CoA Acetyl-CoA 2CO2,4H20,12ATP Acetyl -CoA

第六章 脂类代谢 ·9·

肪酸 HS-CoA- ATP AP+的 CH-O0-SCoA 旅QoAI R-aI-CH=(/ 唑续进行 -愿(aAAR 氟化C CH-C0-SCoA Ⅱ辅酶A水 CH 合画 R-CH-CH Ⅲp-轻际院辅酪 R-CH-00~0A 0-AA氮酶 -￡CAN阝-带徒解酶 止酰CoA CHLO-SCoA ZR COA R al-C-CH-C0-SCoA -酬指酰CA

第六章 脂类代谢 ·10·