中国肺癌杂志2015年11月第18卷第11期 Chin J Lung Cancer, November2015,Vol18,No11 DoI:10.3779/ss.1009-3419201511.09 综述 抗PD-1/PD-L1单抗治疗肺癌临床研究进展 黄志煜李晖综述范云审校 【摘要】近期,抗程序性死亡分子1( programmed death-1,PD-1)/PD-配体( PD-1 ligand,pDL)单抗在晚期非 小细胞肺癌的治疗中纷纷取得了突破性进展,相关研究迅速覆盖到肺癌的其他领域,如小细胞肺癌、局部晩期非小 细胞肺癌;并且开始尝试与现有治疗手段的各种组合,如联合化疗、靶向药物及放疗等。但是,仍有许多问题有待 解决,如寻找理想的预测疗效的生物标记物、探索不同的联合治疗模式、明确原发及继发耐药的机制等等。随着这 些问题的相继解决,抗PD-1/PDL1单抗在肺癌的治疗中将会有更加广阔的应用空间。 【关键词】免疫检验点;PD-1/PDL1;单克隆抗体;肺肿瘤 Clinical Research Progress of Anti PD-1/PD-L1 Monoclonal Antibody in the Treatment of lung Cancer Zhiyu HUANG, Hui LI, Yun FAN Department of Thoracic Medical Oncology, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 310022, China Corresponding author: Yun FAN, E-mail: fanyunzjc.org.cn Abstract I Recently, the immune checkpoint inhibitors which target programmed death-1(PD-1)/PD-1 ligand (PD-L1) have made a breakthrough in the treatment of advanced non-small cell lung cancer. Researches on immune check- point inhibitors have been rapidly implemented in various types of lung cancer, such as small cell lung cancer and locally ad- vanced non-small cell lung cancer. These inhibitors have been applied in combination with other treatment strategies, including chemotherapy, targeting therapy and radiotherapy. However, there are still many problems to be solved, such as searching for deal biomarkers, exploring different combination treatment models, and identifying the potential mechanisms of primary or condary drug resistance. Along with these problems to be successfully solved, the immune checkpoint inhibitors will have broader applications in lung cancer therapy. Key words) Checkpoint; PD-1/PD-L1; Monoclonal antibody; Lung neoplasms This study was supported by the grant from the National Natural Science Foundation of China(No. 81372263)(to Yu 肿瘤的免疫治疗已有200多年历史,但一直未能成为程序性死亡分子1( programmed death1,PD1)表达在T细 主要的治疗手段;近几年,针对免疫检验点( checkpoint)胞表面,同属于抑制性共刺激分子,在免疫系统中扮演着 的单抗治疗不断在癌症治疗中取得突破性进展,尤其在黑类似“刹车”的角色。CTLA-4可与T细胞表面的活化共刺 色素瘤、肺癌、肾癌及膀胱癌等多种肿瘤的治疗中显示出激分子CD28竞争结合配体CD80和CD86,在T细胞活化 很好的疗效,初步实现了利用免疫方法治疗肿瘤的梦想。的早期发挥抑制作用(24h48h内)。因CTLA的配体(即 其作用机理简述如下。一般情况下,T细胞的活化需要两CD80和CD86)只表达在抗原递呈细胞上,而非肿瘤细胞 个信号,T细胞的免疫应答受到复杂的抑制信号(又称表面,因此CTLA4抑制T细胞活化发生在次级免疫器官 为“免疫检验点”)的调节,从而防止发生不可控制的免疫(淋巴结)内,而不是肿瘤微环境中。同时CTLA4主要表 反应甚至是自身免疫性疾病。细胞毒T淋巴细胞相关抗原达在CD4+T细胞而非CD8+T细胞,CTLA-4单抗的抗肿 4( cytotoxic T lymphocyte- associated antigen-4,CTLA-4)和瘤作用可能是通过增强CD4+T细胞间接促进CD8+T细 胞的功能。PD-1作为另一个关键的抑制性共刺激分子 本研究受国家自然科学基金(No81372263)资助 其表达滞后于CTLA-4。PD1的配体包括PD-配体(PD1 作者单位:31002杭州,浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科(通讯作者: ligand,PDL1)和PL2。PDL主要在免疫细胞(如肿瘤 范云,Emal:fanyun@c.org.cn) 浸润淋巴细胞)和上皮细胞(如肿瘤细胞)上诱导性表达 21994-2015ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.alLrightsreservedhttp://www.cnki.net
·706· 中国肺癌杂志2 0 1 5年1 1月第1 8卷第1 1期 Chin J Lung Cancer, November 2015, Vol.18, No.11 · 综 述 · 抗PD-1/PD-L1单抗治疗肺癌临床研究进展 黄志煜 李晖 综述 范云 审校 【摘要】 近期，抗程序性死亡分子1（programmed death-1, PD-1）/PD-1配体（PD-1 ligand, PD-L1)单抗在晚期非 小细胞肺癌的治疗中纷纷取得了突破性进展，相关研究迅速覆盖到肺癌的其他领域，如小细胞肺癌、局部晚期非小 细胞肺癌；并且开始尝试与现有治疗手段的各种组合，如联合化疗、靶向药物及放疗等。但是，仍有许多问题有待 解决，如寻找理想的预测疗效的生物标记物、探索不同的联合治疗模式、明确原发及继发耐药的机制等等。随着这 些问题的相继解决，抗PD-1/PD-L1单抗在肺癌的治疗中将会有更加广阔的应用空间。 【关键词】 免疫检验点；PD-1/PD-L1；单克隆抗体；肺肿瘤 Clinical Research Progress of Anti PD-1/PD-L1 Monoclonal Antibody in the Treatment of Lung Cancer Zhiyu HUANG, Hui LI, Yun FAN Department of Thoracic Medical Oncology, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 310022, China Corresponding author: Yun FAN, E-mail: fanyunzjc.org.cn 【Abstract】 Recently, the immune checkpoint inhibitors which target programmed death-1 (PD-1)/PD-1 ligand (PD-L1) have made a breakthrough in the treatment of advanced non-small cell lung cancer. Researches on immune checkpoint inhibitors have been rapidly implemented in various types of lung cancer, such as small cell lung cancer and locally advanced non-small cell lung cancer. These inhibitors have been applied in combination with other treatment strategies, including chemotherapy, targeting therapy and radiotherapy. However, there are still many problems to be solved, such as searching for ideal biomarkers, exploring different combination treatment models, and identifying the potential mechanisms of primary or secondary drug resistance. Along with these problems to be successfully solved, the immune checkpoint inhibitors will have broader applications in lung cancer therapy. 【Key words】 Checkpoint; PD-1/PD-L1; Monoclonal antibody; Lung neoplasms This study was supported by the grant from the National Natural Science Foundation of China (No.81372263)(to Yun FAN). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2015.11.09 本研究受国家自然科学基金（No.81372263）资助 作者单位：310022 杭州，浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科（通讯作者： 范云，E-mail: fanyun@zjc.org.cn） 肿瘤的免疫治疗已有200多年历史，但一直未能成为 主要的治疗手段；近几年，针对免疫检验点（checkpoint） 的单抗治疗不断在癌症治疗中取得突破性进展，尤其在黑 色素瘤、肺癌、肾癌及膀胱癌等多种肿瘤的治疗中显示出 很好的疗效，初步实现了利用免疫方法治疗肿瘤的梦想。 其作用机理简述如下。一般情况下，T细胞的活化需要两 个信号[1]，T细胞的免疫应答受到复杂的抑制信号（又称 为“免疫检验点”）的调节，从而防止发生不可控制的免疫 反应甚至是自身免疫性疾病。细胞毒T淋巴细胞相关抗原 4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）和 程序性死亡分子1（programmed death-1, PD-1）表达在T细 胞表面，同属于抑制性共刺激分子，在免疫系统中扮演着 类似“刹车”的角色[2]。CTLA-4可与T细胞表面的活化共刺 激分子CD28竞争结合配体CD80和CD86，在T细胞活化 的早期发挥抑制作用（24 h-48 h内）。因CTLA的配体（即 CD80和CD86）只表达在抗原递呈细胞上，而非肿瘤细胞 表面，因此CTLA-4抑制T细胞活化发生在次级免疫器官 （淋巴结）内，而不是肿瘤微环境中。同时CTLA-4主要表 达在CD4+ T细胞而非CD8+ T细胞，CTLA-4单抗的抗肿 瘤作用可能是通过增强CD4+ T细胞间接促进CD8+ T细 胞的功能[3,4]。PD-1作为另一个关键的抑制性共刺激分子， 其表达滞后于CTLA-4。PD-1的配体包括PD-1配体（PD-1 ligand, PD-L1)和PD-L2。PD-L1主要在免疫细胞（如肿瘤 浸润淋巴细胞）和上皮细胞（如肿瘤细胞）上诱导性表达
中国肺癌杂志2015年11月第18卷第11期 Chin I Lung Cancer,, November2015,Vo118,No11 707 (如细胞因子干扰素y的诱导),而PDL2只在APC细胞上他赛, nivolumab组的OS明显好于化疗组(9.2个月v6.5个 表达。因此,不同于CTLA-4的是,PD-1的配体PDL1在肿月,HR=0.59,P<0001),无进展生存时间( progression-free 瘤细胞及肿瘤浸润淋巴细胞上均有表达,而不是在抗原递 survival,PFS)(3.5个月vs2.8个月,HR=0.62,P<0.001)和 呈细胞上,因此PD-1/PDL1抑制T细胞活化主要在肿瘤微ORR(20%vs9%,P=0.008,3)均有明显提高,但PDL1的表 环境中。目前,在肺癌领域研究得比较多的免疫检验点达与疗效及预后均无明显相关性吗。 Checkmate-057研究 抑制剂有抗PD1( nivolumab, pembrolizumab)和PDL单抗则在582例含铂双药方案化疗失败的非鳞型 NSCLC中进 (MPDL3280A和MEDI-4736),这些药物已经在肺癌的某行,同样观察到 nivolumab组的OS及ORR均好于多西他赛; 些领域取得成功,相关的临床及基础硏究仍在如火如荼进与 Checkmate-017研究大相径庭的是,在该研究中,PD-L1 行中。现将这方面研究情况综述如下。 的表达能明显预测 niyolumab的疗效,即使PDL1的阳性 表达在最低水平时(≥1%)。日本学者报道了 nivolumab 1抗PD1单抗的疗效 治疗亚裔患者的I期研究数据,111例晚期复发 NSCLC患 者中,鳞癌和非鱗癌患者的ORR分别为257%和197% 抗PD-1单抗主要阻断PD-1受体与它的配体PDL1其疗效与欧美国家相似。同时报告的还有 nivolumab (B7-H1)和PD-L2(B7-DC)相结合,从而解除T细胞活线治疗晚期 NSCLO的I期研究,人组52例鳞型及非鳞型 性受抑制的状态,促进活化T细胞对肿瘤细胞的攻击。 NSCLC,ORR21%,中位Os98.3周,PDL1表达阳性患者的 抗PD1单抗的代表性药物有 Nivolumab和 Pembrolizumab ORR高于阴性者(319%ws10%),但两组OS未见差异叫。在 (MK-3475)。 小细胞肺癌( small cell lung cancer,SCLC)的I期/I期研究 Nivolumab是一种抗PD1受体的人源化lgG4型单克中( Check mate032), nivolumab联合或不联合 cipilimumab 隆抗体。I期剂量范围扩展的代列研究评估了 Nivolumab(一种抗CTLA-4抗体)治疗复发SCLC86例,联合组与单 在296例晚期实体瘤患者中的疗效和安全性,其中非小细药组的ORR分别为18.0%和174%,PDL1的表达与疗效无 胞肺癌(non- small cell lung cancer, NSCLC)患者129例,关。至此, nivolumab在经治晚期 NSCLC(包括鳞癌及非 54%的患者已接受过≥3线的抗肿瘤治疗,患者随机接受鳞癌)中的疗效均得到充分肯定;在晚期 NSCLO的一线治 Nivolumab I mg/kg、3mg/kg、10mg/kg,三个剂量等级中疗及复发SCLC的挽救治疗中初步看到了疗效。美国FDA 的一个,每2周1次。122例 NSCLC患者可评价疗效,缓解已于2015年3月批准 nivolumab用于经治的转移性或晚期鳞 率( overall response rate,ORR)为17.1%,1年、2年和3年生存型 NSCLC。进一步的研究及探索仍在继续,如用于一线治 率分别为4%、24%、18%,总生存期( overall surviva,oS)疗,与化疗比较能否胜出? Nivolumab能否与其他治疗手段 99个月。进一步分析显示,在所有患者中,3mg/kg剂量及治疗药物联合应用?PDL的表达能否预测疗效?如何 组ORR最高,达32%,OS最长,为149个月,因此3mg/kg联合两种免疫检验点抑制剂等等 被选为后续研究的标准剂量。鳞癌与非鱗癌患者的ORR Pembrolizumab(MK3475),是另一种人源化IgG4K 分别为3%和12%,而两组OS无明显差异。在该研究中,型单克隆抗体,高选择性阻断PD-1,其作用机理类似 42例患者用免疫组化方法检测了治疗前样本中肿瘤细胞 Nivolumab。I期研究( KEYNOTE-001)入选了495例局部 PD-L1的表达,PD-L1表达阳性患者的ORR明显高于阴性晚期/晚期的 NSCLC患者,初治101例患者,经治患者394 者(36%ws0%,P=0006),初步提示肿瘤细胞PDL的表达例; Pembrolizumab的治疗方案为2mg/kg或10mg/kg,每3 可能与ORR存在相关性。接下来的全球多中心、单臂I1周,或10mg/kg,每2周,分为研究组182例,验证组313例 期临床研究( Check Mate063)评价了 nivolumab治疗晚期、用免疫组化方法检测肿瘤细胞PD-L1的表达;结果显示 经治的肺鳞癌患者,共纳入117例至少接受过二线化疗后ORR194%,初治及复治患者的ORR分别为248%和18.0% 进展的晚期患者,患者ORR为14.5%,中位至起效时间为3.3mPFS3.7个月,mOS12.0个月。PDL1表达阳性患者的 个月,中位疗效维持时间为60个月。在2015年美国临床ORR452%,mPFS6.3个月,中位生存时间未达到,均明显 肿瘤协会( American Society of Clinical Oncology,,ASCO)好于PDL1表达阴性患者;结论认为 pembrolizumab在晚 会议上同时报告了多项 nivolumab治疗肺癌的临床研究。期 NSCLC表现出明显的抗肿瘤活性,PD-L1(+)能预测疗 针对鳞癌的I期随机对照研究( Checkmate.017研究)共效。在2015年的ASCO会议上还报道 IpPembrolizumab 入组272例患者,在二、三线治疗中比较 nivolumab与多西的一系列探索性研究。 Pembrolizumab联合含铂两药方案 21994-2015ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.alLrightsreservedhttp://www.cnki.net
中国肺癌杂志2 0 1 5年1 1月第1 8卷第1 1期 Chin J Lung Cancer, November 2015, Vol.18, No.11 ·707· · 综 述 · （如细胞因子干扰素γ的诱导），而PD-L2只在APC细胞上 表达。因此，不同于CTLA-4的是，PD-1的配体PD-L1在肿 瘤细胞及肿瘤浸润淋巴细胞上均有表达，而不是在抗原递 呈细胞上，因此PD-1/PD-L1抑制T细胞活化主要在肿瘤微 环境中[5-7]。目前，在肺癌领域研究得比较多的免疫检验点 抑制剂有抗PD-1（nivolumab, pembrolizumab）和PD-L1单抗 （MPDL3280A和MEDI-4736），这些药物已经在肺癌的某 些领域取得成功，相关的临床及基础研究仍在如火如荼进 行中。现将这方面研究情况综述如下。 1 抗PD-1单抗的疗效 抗PD -1单抗主要阻断PD -1受体与它的配体PD -L1 （B7-H1）和PD-L2（B7-DC）相结合，从而解除T细胞活 性受抑制的状态，促进活化T细胞对肿瘤细胞的攻击。 抗PD-1单抗的代表性药物有Nivolumab和Pembrolizumab （MK-3475）。 Nivolumab是一种抗PD-1受体的人源化IgG4型单克 隆抗体。I期剂量范围扩展的代列研究评估了Nivolumab 在296例晚期实体瘤患者中的疗效和安全性，其中非小细 胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者129例， 54%的患者已接受过≥3线的抗肿瘤治疗，患者随机接受 Nivolumab 1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg，三个剂量等级中 的一个，每2周1次[8]。122例NSCLC患者可评价疗效，缓解 率（overall response rate, ORR）为17.1%，1年、2年和3年生存 率分别为42%、24%、18%，总生存期（overall survival, OS） 9.9个月[9]。进一步分析显示，在所有患者中，3 mg/kg剂量 组OR R最高，达32%，OS最长，为14.9个月，因此3 mg/kg 被选为后续研究的标准剂量。鳞癌与非鳞癌患者的OR R 分别为33%和12%，而两组OS无明显差异。在该研究中， 42例患者用免疫组化方法检测了治疗前样本中肿瘤细胞 PD-L1的表达，PD-L1表达阳性患者的OR R明显高于阴性 者（36% vs 0%, P=0.006），初步提示肿瘤细胞PD-L1的表达 可能与OR R存在相关性[16]。接下来的全球多中心、单臂II 期临床研究（CheckMate 063）评价了nivolumab治疗晚期、 经治的肺鳞癌患者，共纳入117例至少接受过二线化疗后 进展的晚期患者，患者ORR为14.5%，中位至起效时间为3.3 个月，中位疗效维持时间为6.0个月[10]。在2015年美国临床 肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology, ASCO） 会议上同时报告了多项nivolumab治疗肺癌的临床研究。 针对鳞癌的III期随机对照研究（Checkmate-017研究）共 入组272例患者，在二、三线治疗中比较nivolumab与多西 他赛，nivolumab组的OS明显好于化疗组（9.2个月 vs 6.5个 月，HR=0.59，P<0.001），无进展生存时间（progression-free survival, PFS）（3.5个月vs 2.8个月，HR=0.62，P<0.001）和 ORR（20% vs 9%，P=0.008,3）均有明显提高，但PD-L1的表 达与疗效及预后均无明显相关性[11]。Checkmate-057研究 则在582例含铂双药方案化疗失败的非鳞型NSCLC中进 行，同样观察到nivolumab组的OS及ORR均好于多西他赛； 与Checkmate-017研究大相径庭的是，在该研究中，PD-L1 的表达能明显预测nivolumab的疗效，即使PD-L1的阳性 表达在最低水平时（≥1%）[12]。日本学者报道了nivolumab 治疗亚裔患者的II期研究数据，111例晚期复发NSCLC患 者中，鳞癌和非鳞癌患者的ORR分别为25.7%和19.7%[13]， 其疗效与欧美国家相似。同时报告的还有n ivolu mab一 线治疗晚期NSCLC的I期研究，入组52例鳞型及非鳞型 NSCLC，ORR 21%，中位OS 98.3周，PD-L1表达阳性患者的 ORR高于阴性者（31% vs 10%），但两组OS未见差异[14]。在 小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的I期/II期研究 中（CheckMate 032），nivolumab联合或不联合ipilimumab （一种抗CTLA-4抗体）治疗复发SCLC 86例，联合组与单 药组的ORR分别为18.0%和17.4%，PD-L1的表达与疗效无 关[15]。至此，nivolumab在经治晚期NSCLC（包括鳞癌及非 鳞癌）中的疗效均得到充分肯定；在晚期NSCLC的一线治 疗及复发SCLC的挽救治疗中初步看到了疗效。美国FDA 已于2015年3月批准nivolumab用于经治的转移性或晚期鳞 型NSCLC。进一步的研究及探索仍在继续，如用于一线治 疗，与化疗比较能否胜出？Nivolumab能否与其他治疗手段 及治疗药物联合应用？PD-L1的表达能否预测疗效？如何 联合两种免疫检验点抑制剂等等。 Pembrolizumab（MK-3475），是另一种人源化IgG4-κ 型单克隆抗体，高选择性阻断P D -1，其作用机理类似 Nivolumab。I期研究（K EY NOTE-001）入选了495例局部 晚期/晚期的NSCLC患者，初治101例患者，经治患者394 例；Pembrolizumab的治疗方案为2 mg/kg或10 mg/kg，每3 周，或10 mg/kg，每2周，分为研究组182例，验证组313例， 用免疫组化方法检测肿瘤细胞PD-L1的表达；结果显示 ORR 19.4%，初治及复治患者的ORR分别为24.8%和18.0%， mPFS 3.7个月，mOS 12.0个月[16]。PD-L1表达阳性患者的 ORR 45.2%，mPFS 6.3个月，中位生存时间未达到，均明显 好于PD-L1表达阴性患者；结论认为pembrolizumab在晚 期NSCLC表现出明显的抗肿瘤活性，PD-L1（+）能预测疗 效[17]。在2015年的ASCO会议上还报道了pPembrolizumab 的一系列探索性研究。Pembrolizumab联合含铂两药方案
中国肺癌杂志2015年11月第18卷第11期 Chin J Lung Cancer, November2015,Vol.18,N。11 线治疗Ib期/V期 NSCLC( KEYNOTE-021 Cohort Orr。Horn等报道的Ia期研究,入选88例复发晚期 和C组),总共入组44例患者, Pembrolizumab分别联合泰 NSCLC患者,同样证明PDL1(3+)患者的ORR明显高于其 素+卡铂及培美曲塞+卡铂,ORR分别为30%和58%。在他患者(45%14%)。从MPDL3280A的相关研究不难发 KEYNOTE-02 1 Cohort组研究,初步评估了两种免疫现,PD-L1阳性表达是预测缓解率的良好指标,高表达患 靶向药物的联合, Pembrolizumab联合 Ipilimumab治疗晚者(3+)的有效率可高达45%-83%313.MPDL3280A的相 期复发 NSCLC,11例可评价疗效的患者中,1例完全缓解关后续研究基本定位在PD-L1阳性表达患者,目前有多项 ( complete response,CR)(9%),5例(45%)PR,所有患者I期、I期临床试验仍在进行中。 疾病稳定≥6周,初步显示联合治疗有很强的抗肿瘤活性, MEDI4736是另一个IgG1-k型抗PDL1单抗。2014年 毒性可耐受。一项小样本研究针对无症状、未经治疗ASCO会议上报道了其治疗多种肿瘤的期临床研究,共有 NSCLC脑转移患者,用 Pembrolizumab治疔10例患者,颅脑346例晚期肿瘤患者参加了扩展性临床研究,其中 NSCLC 病灶的ORR达44%。Ot等报道了 KEYNOTE028研究患者143例,在多种瘤种观察到疗效。2015年ASCO会议 的初步结果,入选化疗失败的PDL1(+)的广泛期SCLC患报道了MEDI-4736治疗经治晚期 NSCLO患者198例,非鳞 者,目前有20例患者接受治疗,ORR35%,有效者疗效持癌11例,鳞癌82例,MED4736剂量10mg/kg,每2周1次, 续时间已超过16周。这些小样本研究为 Pembrolizumab治149例可评价疗效,ORR14%,疗效持久,PD-L1阳性患者 疗适应症的拓展打下了良好的基础。目前正在开展的大型ORR23%,鱗癌患者的ORR高于非鳞癌(21%v10%)。 临床研究有:Ⅱ期/II期临床研究( KEYNOTE-010)随机其他的一些抗PD-Ll单抗,如 Avelumab(MSB0010718C) 比较 Pembrolizumab与多西他塞二线治疗晚期 NSCLC;Ⅱ亦在 NSCLC的治疗中崭露头角。这些研究结果提示抗 期随机对照硏究( KEYNOTE-024, KEYNOTE-042)比较PD-L1单抗治疗晚期 NSCLC疗效明显,耐受性良好,PD-Ll Pembrolizumab与含铂双药化疗一线治疗PDL1阳性的转(+)患者似乎有更好的治疗效果。 移性/晚期 NSCLC患者。 综上所述,在晚期、经治 NSCLO,无论是抗PD-1单抗 还是抗PD-L1单抗均表现出不错的疗效;与标准二线治疗 2抗PDL1单抗的疗效 多西他赛相比,在不良反应及疗效上均体现了优越性;各 种单抗之间的疗效差距不明显(表1);主要的差异体现在 MPDL3280A是人源化抗PDL-1的IgG4型抗体。I不同单抗对PD-L1表达的反应性不一,需要进一步深入研 期研究入选277例不能治愈的各种晚期肿瘤患者接受究。 MPDL3280A单药治疗,全组有175例患者可评价疗效,其 中, NSCLC53例,有效率23%,mPFS15周,吸烟亚组患者3抗PD1/PDL1单抗的不良反应 的有效率明显高于非吸烟者(42%vs10%)。检测治疗前 样本中肿瘤浸润淋巴细胞( tumor infiltrating lymphocytes Nivolumab的I期代列研究显示全组患者药物相关的 TILs)的PD-L1表达,结果显示,在 NSCLO患者中,不良事件( adverse events,AEs)总体发生率为41%,3级/4级 PDL1表达3+患者与阴性患者的ORR分别为83%和20%药物相关的AEs发生率为14%,主要包括:胃肠道反应、肺 (P=0.015)。2015年ASCO会议上报道了一项I期随机炎、皮肤反应等,其中3级/4级肺炎发生率为1%,有3例患者 对照研究,比较MPDL3280A与多西他赛二、三线治疗晚死于肺毒性(2例 NSCLC,1例结肠癌)。长期安全性观察 期 NSCLC( POPLAR研究),287例患者入组,与化疗相比,显示,肺癌组有3例(2%)患者出现治疗相关死亡,均为药 在肿瘤细胞或TIs的PDL1阳性表达者,MPDL3280A明物相关性肺炎。在I期研究中观察到17%患者发生3级/4 显改善患者的ORR、PFS及OS,TILs及肿瘤细胞的PDL1级治疗相关的AEs,包括乏力、肺炎和腹泻;2例治疗相关 阳性表达者更能从治疗中获益。另一项I期研究用死亡,其中1例死于肺炎。让人欣慰的是从大样本的II MPDL3280A治疗PD-L1(+)的Ib期/IV期 NSCLO(FIR期随机对照研究( Checkmate-017研究)中观察到 nivolumab 研究),分为3个治疗组,第1组为初治患者,第2组为二线安全性良好,与药物相关的3度/4度AEs发生率仅为7%,无 及以上的无脑转移患者,第3组为二线及以上的合并无症治疗相关死亡。从 Checkmate032研究中观察到,如果 状脑转移患者,共入组138例患者,114例可评价疗效,初将 Nivolumab与 Ipilimumab联合,可能会有更高的AEs发生 治及经治患者均有良好疗效,PDL1(3+)患者有更高的率。同为抗PD-单抗的 Pembrolizumab(MK3475),其 21994-2015ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.alLrightsreservedhttp://www.cnki.net
·708· 中国肺癌杂志2 0 1 5年1 1月第1 8卷第1 1期 Chin J Lung Cancer, November 2015, Vol.18, No.11 一线治疗IIIb期/IV期NSCLC（K EY NOTE-021 Cohort A 和C组），总共入组44例患者，Pembrolizumab分别联合泰 素+卡铂及培美曲塞+卡铂，OR R分别为30%和58%[18]。在 K EY NOTE- 021 Cohor t D组研究，初步评估了两种免疫 靶向药物的联合，Pembrolizumab联合Ipilimumab治疗晚 期复发NSCLC，11例可评价疗效的患者中，1例完全缓解 （complete response, CR）（9%），5例（45%）PR，所有患者 疾病稳定≥6周，初步显示联合治疗有很强的抗肿瘤活性， 毒性可耐受[19]。一项小样本研究针对无症状、未经治疗 NSCLC脑转移患者，用Pembrolizumab治疗10例患者，颅脑 病灶的ORR达44%[20]。Ott等[21]报道了KEYNOTE-028研究 的初步结果，入选化疗失败的PD-L1（+）的广泛期SCLC患 者，目前有20例患者接受治疗，OR R 35%，有效者疗效持 续时间已超过16周。这些小样本研究为Pembrolizumab治 疗适应症的拓展打下了良好的基础。目前正在开展的大型 临床研究有：II期/III期临床研究（K EY NOTE-010）随机 比较Pembrolizumab与多西他塞二线治疗晚期NSCLC；III 期随机对照研究（K EYNOTE-024, K EYNOTE-042）比较 Pembrolizumab与含铂双药化疗一线治疗PD-L1阳性的转 移性/晚期NSCLC患者。 2 抗PD-L1单抗的疗效 M PDL 32 8 0 A是人源化抗PDL -1的I g G 4型抗体。I 期研究入选2 7 7例不能治愈的各种晚期肿瘤患者接受 MPDL3280A单药治疗，全组有175例患者可评价疗效，其 中，NSCLC 53例，有效率23%，mPFS 15周，吸烟亚组患者 的有效率明显高于非吸烟者（42% vs 10%）。检测治疗前 样本中肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes, T I L s）的P D - L 1表 达，结果显 示，在N S C L C患者中， PD-L1表达3+患者与阴性患者的OR R分别为83%和20% （P=0.015）[22]。2015年ASCO会议上报道了一项II期随机 对照研究，比较MPDL3280A与多西他赛二、三线治疗晚 期NSCLC（POPLAR研究），287例患者入组，与化疗相比， 在肿瘤细胞或TILs的PD-L1阳性表达者，MPDL3280A明 显改善患者的OR R、PFS及OS，TILs 及肿瘤细胞的PD-L1 阳性表达者更能从治疗中获益[2 3]。另一项I I期研究用 MPDL3280A治疗PD-L1（+）的IIIb期/IV期NSCLC（FIR 研究），分为3个治疗组，第1组为初治患者，第2组为二线 及以上的无脑转移患者，第3组为二线及以上的合并无症 状脑转移患者，共入组138例患者，114例可评价疗效，初 治及经治患者均有良好疗效，PD-L1（3+）患者有更高的 OR R[2 4]。Horn等[25]报道的Ia期研究，入选88例复发晚期 NSCLC患者，同样证明PD-L1（3+）患者的ORR明显高于其 他患者（45% vs 14%）。从MPDL3280A的相关研究不难发 现，PD-L1阳性表达是预测缓解率的良好指标，高表达患 者（3+）的有效率可高达45%-83%[23-25]。MPDL3280A的相 关后续研究基本定位在PD-L1阳性表达患者，目前有多项 II期、III期临床试验仍在进行中。 MEDI-4736是另一个IgG1-k型抗PD-L1单抗。2014年 ASCO会议上报道了其治疗多种肿瘤的I期临床研究，共有 346例晚期肿瘤患者参加了扩展性临床研究，其中NSCLC 患者143例，在多种瘤种观察到疗效[26]。2015年ASCO会议 报道了MEDI-4736治疗经治晚期NSCLC患者198例，非鳞 癌116例，鳞癌82例，MEDI-4736剂量10 mg/kg，每2周1次， 149例可评价疗效，ORR 14%，疗效持久，PD-L1阳性患者 ORR 23%，鳞癌患者的ORR高于非鳞癌（21% vs 10%）[27]。 其他的一些抗PD-L1单抗，如Avelumab（MSB0010718C） 亦在NSCLC的治疗中崭露头角[28]。这些研究结果提示抗 PD-L1单抗治疗晚期NSCLC疗效明显，耐受性良好，PD-L1 （+）患者似乎有更好的治疗效果。 综上所述，在晚期、经治NSCLC，无论是抗PD-1单抗 还是抗PD-L1单抗均表现出不错的疗效；与标准二线治疗 多西他赛相比，在不良反应及疗效上均体现了优越性；各 种单抗之间的疗效差距不明显（表1）；主要的差异体现在 不同单抗对PD-L1表达的反应性不一，需要进一步深入研 究。 3 抗PD-1/PD-L1单抗的不良反应 Nivolumab的I期代列研究显示全组患者药物相关的 不良事件（adverse events, AEs）总体发生率为41%，3级/4级 药物相关的A Es发生率为14%，主要包括：胃肠道反应、肺 炎、皮肤反应等，其中3级/4级肺炎发生率为1%，有3例患者 死于肺毒性（2例NSCLC，1例结肠癌）[8]。长期安全性观察 显示，肺癌组有3例（2%）患者出现治疗相关死亡，均为药 物相关性肺炎[9]。在II期研究中观察到17%患者发生3级/4 级治疗相关的A Es，包括乏力、肺炎和腹泻；2例治疗相关 死亡，其中1例死于肺炎[10]。让人欣慰的是从大样本的III 期随机对照研究（Checkmate-017研究）中观察到nivolumab 安全性良好，与药物相关的3度/4度AEs发生率仅为7%，无 治疗相关死亡[11]。从Check Mate 032研究中观察到，如果 将Nivolumab与Ipilimumab联合，可能会有更高的AEs发生 率[15]。同为抗PD-1单抗的Pembrolizumab（MK-3475），其
中国肺癌杂志2015年11月第18卷第11期 Chin I Lung Cancer,, November2015,Vo118,No11 表1抗PD-1/PDL1单抗的疗效汇总 Tab 1 Clinical Trials on PD-1/PD-L1 monoclonal antibodies in NSClC Antibody Clinical trial thologic Treatment ORR (%) PFS(m) oS(m Unclassified Stage lol Retreatment 117 ge lll l Retreatment 20.0 3.5 9 Non-SCC Retreatment Pembrolizumab Primary treatmen/retreatment 495 194 3.7 12.0 MPDL3280A 53 Stage II2 Unclassified Retreatm MED|-4736 21.0 Stage Ia Retreatment Non-SCC 10.0 NSCLC: non-small cell lung cancer; ORR: objective response rate; PFS: progression-free survival; OS: overall survival; SCC: squamouse cell arcinama; NR: not reported 不良反应谱及发生率与 Nivolumab类似,23度的AEs发生究显示PD-L1(+)可预测PD1及PDL1类药物的近期疗效 率为9.5%,其中肺炎发生率1.8%,1例肺炎(0.,2%)患者死17225,但仅有少数研究结果显示能预测生存获益121 亡。抗PDL1单抗MPDL3280A在I期研究中显示有13%第三,PDL1表达(-)患者对这类药物也有效11;第四 的患者出现3级/4级治疗相关的AEs,主要是疲劳、腹泻、PD-L1的预测价值在各种PD-1/PD-L1类抑制剂中并不 高血糖、缺氧,肝酶升高等,未观察到3级-5级的肺炎凹。致。10203;第五,从检测的角度来分析,目前有关PD-L1 MEDI-4736的I期研究中,≥3度的AEs发生率仅为6%。相的检测仍存在不少问题。首先各个临床研究在检测PDL1 比抗PD-1单抗,抗PD-L1单抗的耐受性似乎更好,这与其保的表达时,所采用的方法及抗体并不统一;其次选用的观 留了PD-L2通路的活性有一定相关性。纵观抗PD-1/PDL1察对象亦有差异,有的研究仅观察肿瘤细胞的PDL1表 单抗的不良反应,与单药的标准二线化疗多西他赛相比达:,有的研究还检测肿瘤浸润淋巴细胞的PD-L表达 :2,总体不良反应发生率明显下降;但不良反应发生谱23;最后,各个研究PDL1阳性定义的界值(cut-of值 差异大,前者基本与免疫激活相关,所以在临床应用中需不统一。综上所述,不难发现目前对PDL1表达状态的检 要仔细观察,全程管理。 测还不成熟,几种不同的检测技术和分析方法仍在发展 中;所以,迫切需要建立标准化的PDL1检测技术及判读 4寻找预测疗效的生物标记物 标准。未来研究方向是寻找其他潜在的预测疗效的生物 标记物,如基因错配修复状态、肿瘤样本中CD8+的T细胞 PD-1及PDL1抑制剂治疗晚期 NSCLC的有效率大约表达和细胞因子等。有学者提出在肿瘤微环境中存在三 在20%左右,仍有80%左右的患者对治疗耐受,因此,需要种免疫细胞浸润情况,不同情况采用PD-1/PD-L1单抗治 寻找可以预测疗效的生物标记物。PDL1可在多种肿瘤中疗可能会产生不同的结果:很少甚至没有免疫细胞浸润; 表达,据报道大约有27%-50%的肺癌患者表达PDL190,有免疫细胞浸润但PD-L的表达量较低;有免疫细胞浸润 也是目前研究得最多的一种生物标记物。PD-L1是个潜但被肿瘤细胞通过各种机制诱导无能(包括PDL的表达 在的理想的预测因子吗?从现有的研究结果来看,情形等)。总而言之,单一的PDL1的表达不能准确评估动态 颇为复杂。首先从机理上看,PD-L1的表达并不局限于癌的免疫微环境,也无法根据PD-L1的cut-of值捕获所有可能 细胞,也可表达在肿瘤相关的巨噬细胞、树突状细胞、成有效的患者,因此很难寻找到理想的预测疗效的生物标记 纤维细胞和活化的T细胞中;而且PDL1的表达在整个物。尽管如此,通过PD-L1的检测还是能够筛选出更为有 疾病过程中会有波动,可随时间变化,也可受既往治疗及效的患者,所以,PD-L1仍然是现阶段PD-/PD-L1类药物 其他因素诱导,是一种动态的生物标记物;第二:不少研最有前景的预测疗效的生物标记物之 21994-2015ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.alLrightsreservedhttp://www.cnki.net
中国肺癌杂志2 0 1 5年1 1月第1 8卷第1 1期 Chin J Lung Cancer, November 2015, Vol.18, No.11 ·709· 不良反应谱及发生率与Nivolumab类似，≥3度的A Es发生 率为9.5%，其中肺炎发生率1.8%，1例肺炎（0.2%）患者死 亡[16]。抗PD-L1单抗MPDL3280A在I期研究中显示有13% 的患者出现3级/4级治疗相关的AEs，主要是疲劳、腹泻、 高血糖、缺氧，肝酶升高等，未观察到3级-5级的肺炎[22]。 MEDI-4736的I期研究中，≥3度的AEs发生率仅为6%[27]。相 比抗PD-1单抗，抗PD-L1单抗的耐受性似乎更好，这与其保 留了PD-L2通路的活性有一定相关性。纵观抗PD-1/PD-L1 单抗的不良反应，与单药的标准二线化疗多西他赛相比 [11,12]，总体不良反应发生率明显下降；但不良反应发生谱 差异大，前者基本与免疫激活相关，所以在临床应用中需 要仔细观察，全程管理。 4 寻找预测疗效的生物标记物 PD-1及PD-L1抑制剂治疗晚期NSCLC的有效率大约 在20%左右，仍有80%左右的患者对治疗耐受，因此，需要 寻找可以预测疗效的生物标记物。PD-L1可在多种肿瘤中 表达，据报道大约有27%-50%的肺癌患者表达PD-L1[29-30]， 也是目前研究得最多的一种生物标记物。PD -L1是个潜 在的理想的预测因子吗？从现有的研究结果来看，情形 颇为复杂。首先从机理上看，PD-L1的表达并不局限于癌 细胞，也可表达在肿瘤相关的巨噬细胞、树突状细胞、成 纤维细胞和活化的T细胞中[31]；而且PD-L1的表达在整个 疾病过程中会有波动，可随时间变化，也可受既往治疗及 其他因素诱导，是一种动态的生物标记物；第二：不少研 究显示PD-L1（+）可预测PD-1及PD-L1类药物的近期疗效 [8,17,22-25,27]，但仅有少数研究结果显示能预测生存获益[17,22] ； 第三，PD-L1 表达（-）患者对这类药物也有效[10,12]；第四， PD-L1的预测价值在各种PD-1/PD-L1类抑制剂中并不一 致[8,10,20-23,25]；第五，从检测的角度来分析，目前有关PD-L1 的检测仍存在不少问题。首先各个临床研究在检测PD-L1 的表达时，所采用的方法及抗体并不统一；其次选用的观 察对象亦有差异，有的研究仅观察肿瘤细胞的PD-L1表 达[16,17]，有的研究还检测肿瘤浸润淋巴细胞的PD-L1表达 [22,23]；最后，各个研究PD-L1阳性定义的界值（cut-off值） 不统一。综上所述，不难发现目前对PD-L1表达状态的检 测还不成熟，几种不同的检测技术和分析方法仍在发展 中；所以，迫切需要建立标准化的PD-L1检测技术及判读 标准。未来研究方向是寻找其他潜在的预测疗效的生物 标记物，如基因错配修复状态、肿瘤样本中CD8+的T细胞 表达和细胞因子等[32]。有学者提出在肿瘤微环境中存在三 种免疫细胞浸润情况，不同情况采用PD-1/PD-L1单抗治 疗可能会产生不同的结果：很少甚至没有免疫细胞浸润； 有免疫细胞浸润但PD-L1的表达量较低；有免疫细胞浸润 但被肿瘤细胞通过各种机制诱导无能（包括PD-L1的表达 等）[22]。总而言之，单一的PD-L1的表达不能准确评估动态 的免疫微环境，也无法根据PD-L1的cut-off值捕获所有可能 有效的患者，因此很难寻找到理想的预测疗效的生物标记 物。尽管如此，通过PD-L1的检测还是能够筛选出更为有 效的患者，所以，PD-L1仍然是现阶段PD-1/PD–L1类药物 最有前景的预测疗效的生物标记物之一。 表 1 抗PD-1/PD-L1单抗的疗效汇总 Tab 1 Clinical Trials on PD-1/PD-L1 monoclonal antibodies in NSCLC Antibody Clinical trial Pathological type Treatment n ORR (%) PFS (m) OS (m) PD-1 Nivolumab Stage I[9] Unclassified Retreatment 129 17.1 NR 9.9 Stage II[10] SCC Retreatment 117 14.5 1.9 8.2 Stage III[11] SCC Retreatment 135 20.0 3.5 9.2 Stage III[12] Non-SCC Retreatment 292 19.0 2.3 12.2 Pembrolizumab Stage I[16] Unclassified Primary treatmeny/retreatment 495 19.4 3.7 12.0 PD-L1 MPDL3280A Stage I[22] Unclassified Retreatment 53 23.0 15W NR Stage II[23] Unclassified Retreatment 144 15.0 2.8 11.4 MEDI-4736 Stage I[27] SCC Non-SCC Retreatment 82 116 21.0 10.0 NR NR NR NR NSCLC: non-small cell lung cancer; ORR: objective response rate; PFS: progression-free survival; OS: overall survival; SCC: squamouse cell carcinama; NR: not reported
中国肺癌杂志2015年11月第18卷第11期 Chin J Lung Cancer, November2015,Vol.18,N。11 5哪个靶点的药物更好? Akbay等报道在EGFR驱动的小鼠肺癌和人类 NSCLC细 胞系模型,EGFR信号通路活化和PD-L1、PD-1和CTLA-4 当前免疫靶向治疗的主要靶点有CTLA-4、PD1和的上调相关。相应地,多个研究者报告EGFR活性突 D-L1,CTLA-4和PD-1在生物学功能上皆为抑制性受体,变患者存在PDL1的高表达。与此相反,也有研究显示 前者表达的部位是参与抗原初次反应的T细胞(激活的PDL1的表达与驱动基因的表达无明显关联。还有研究 CD8+T细胞),后者为活化的T细胞、B细胞和NK细胞以显示在EGFR突变及ALK(+)患者,PDL1表达高低在治 及不同类型的肿瘤浸润性淋巴细胞。在黑色素瘤相关研究疗前后会有动态变化。进一步的基础研究报道,EGFR 中发现,抗PD1抗体的疗效要好于抗CTLA4抗体国。在可能通过PERK1/2/P<cJun通路活化上调PDL1表达 NSCLC,CTLA-4抗体单药治疗鲜有疗效,而PD-1/PD-L1 EGFR TKI不仅能直接抑制肿瘤细胞的活性,还能通过下 阻断剂的单药均表现出肿瘤活性。 调PD-L1的表达间接增强机体的抗肿瘤免疫,故研究者认 PD-1有两个配体,PD-L1和PDL2;PD-L1有两个受为PD/PDL1抗体可能是 EGFR-TKI敏感突变患者,尤其 体PD-1和CD80(B71)。所以,尽管抗PD-1抗体和抗PDL1是获得性耐药患者的治疗方向。同时,也有研究探索 抗体都作用于PD-1/PD-L1信号轴,但阻断PD-1并不等同K-RAS等突变基因与PDL1表达之间的关联性。最近有研 于阻断PD-Ll。抗PD-1抗体能阻断PD1与PDL1、PDL2结究报道肺癌的基因组景观将影响抗PD1治疗的疗效。 合,却不能阻断PDL1与CD80相互作用,而抗PDL1抗体能因此,如何将靶向药物与免疫检验点抑制剂进行有机结合 阻断PDL1与PD-1、CD80结合,却不能阻断PD-1与PDL2将是非常有意义的研究领域。 的结合。目前从临床研究中观察到,PDL1抗体似乎在 不良反应上更占优势。临床前模型中已证实PD-1抗体与8展望未来 抗PDL1抗体的联合应用比单用有更好的疗效。因此, PD-1抗体和抗PDL1抗体在临床疗效和毒性上是否存在 虽然目前CTLA-4和PD1/PDL的单抗在临床上受到 差异,两者的联合是否具有现实意义均有待临床试验证格外关注,但筛选另外新的免疫检验点并进行阻断可能会 在临床上表现出更好疗效。一方面很多免疫抑制检验点在 肿瘤细胞中与PD1/PDL共表达,另一方面,免疫抑制检 6最合适的治疗人群 验点的联合阻断中可供选择的目标增多有利于筛选出最佳 组合从而达到最佳效果。我们将介绍一些已经进入临床试 Nivolumab目前的治疗适应症是鳞型 NSCLC。有趣的验或者即将进入临床试验的下一代免疫抑制检验点的分子 是,一些研究还观察到吸烟是影响PD-1/PD-L1抗体疗效靶点:淋巴细胞活化基因3(LAG-3)是表达在活化T细胞 的一个因素2。绝大多数鱗型 NSCLC都有长期的吸烟NK细胞及B细胞上的免疫抑制检验点分子。目前已知 史,是否吸烟导致的肺癌对免疫治疗反应更好?如何解释的唯一配体是 MHC-ITA分子。动物实验表明LAG-3单抗可以 这种现象?目前有研究认为吸烟患者基因突变多且复杂,抑制肿瘤微环境中的调节性T细胞(Treg细胞)的活性 而基因突变数目越多,免疫细胞识别肿瘤细胞的可能性越从而恢复机体抗肿瘤免疫活性。目前已有1个LAG-3单抗进 大,免疫治疗效果可能更好。但这种理论并不能解释入I期临床实验(临床实验:NCT0968109)。NK细胞作为 所有现象,如一些免疫检验点抑制剂在不同病理亚型并未固有免疫细胞,直接可与肿瘤细胞表面的MHC1分子结合 见疗效差异;免疫检验点抑制剂只对少部分患者有效,即发挥杀伤肿瘤细胞的作用。NK细胞表面存在杀伤抑制受 使是吸烟的鳞癌患者。因此,如何从病理亚型、分子标记体(KIRs,可抑制NK细胞的杀伤作用),在肿瘤微环境中 物、临床及基因特征选择最合适的治疗人群值得进一步探可能会被诱导表达,从而抑制NK细胞的杀伤功能。因此, KIRs也被认为是免疫抑制检验点,通过阻断其信号可增强 NK细胞的杀伤肿瘤的功能。目前已有针对KIRs单抗进 7驱动基因与PDL1之间的相关性 入临床实验( lirilumab单抗治疗急性粒细胞白血病已进入 期临床实验),但在肺癌中尚未有临床实验注册。KIRs 肺腺癌约64%存在驱动基因。有关EGFR突变与单抗联合CTLA4单抗或PD-/PD11单抗可以联合激活固 PD-L1表达的相关性,不同的研究得出不一致的结果。有免疫和适应性免疫,在免疫治疗中显示出诱人的前景。T 21994-2015ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.alLrightsreservedhttp://www.cnki.net
·710· 中国肺癌杂志2 0 1 5年1 1月第1 8卷第1 1期 Chin J Lung Cancer, November 2015, Vol.18, No.11 5 哪个靶点的药物更好？ 当前免疫靶向治疗的主要靶点有CTL A- 4、PD-1和 PD-L1，CTLA-4和PD-1在生物学功能上皆为抑制性受体, 前者表达的部位是参与抗原初次反应的T细胞（激活的 CD8+ T细胞），后者为活化的T细胞、B细胞和NK细胞以 及不同类型的肿瘤浸润性淋巴细胞。在黑色素瘤相关研究 中发现，抗PD-1抗体的疗效要好于抗CTLA-4抗体[33]。在 NSCLC，CTLA-4抗体单药治疗鲜有疗效，而PD-1/PD-L1 阻断剂的单药均表现出肿瘤活性。 PD-1有两个配体，PD-L1和PD-L2；PD-L1有两个受 体PD-1和CD80（B7.1）。所以，尽管抗PD-1抗体和抗PD-L1 抗体都作用于PD-1/PD-L1信号轴，但阻断PD-1并不等同 于阻断PD-L1。抗PD-1抗体能阻断PD-1与PD-L1、PD-L2结 合，却不能阻断PD-L1与CD80相互作用，而抗PD-L1抗体能 阻断PD-L1与PD-1、CD80结合，却不能阻断PD-1与PD-L2 的结合[34]。目前从临床研究中观察到，PD-L1抗体似乎在 不良反应上更占优势。临床前模型中已证实PD-1抗体与 抗PD-L1抗体的联合应用比单用有更好的疗效[35]。因此， PD-1抗体和抗PD-L1抗体在临床疗效和毒性上是否存在 差异，两者的联合是否具有现实意义均有待临床试验证 实。 6 最合适的治疗人群 Nivolumab目前的治疗适应症是鳞型NSCLC。有趣的 是，一些研究还观察到吸烟是影响PD-1/PD-L1抗体疗效 的一个因素[22, 36]。绝大多数鳞型NSCLC都有长期的吸烟 史，是否吸烟导致的肺癌对免疫治疗反应更好？如何解释 这种现象？目前有研究认为吸烟患者基因突变多且复杂， 而基因突变数目越多，免疫细胞识别肿瘤细胞的可能性越 大，免疫治疗效果可能更好[37-39]。但这种理论并不能解释 所有现象，如一些免疫检验点抑制剂在不同病理亚型并未 见疗效差异；免疫检验点抑制剂只对少部分患者有效，即 使是吸烟的鳞癌患者。因此，如何从病理亚型、分子标记 物、临床及基因特征选择最合适的治疗人群值得进一步探 索。 7 驱动基因与PD-L1之间的相关性 肺腺癌约6 4%存在驱动基因[4 0]。有关EGF R突变与 PD-L1表达的相关性，不同的研究得出不一致的结果。 Akbay等[41]报道在EGFR驱动的小鼠肺癌和人类NSCLC细 胞系模型，EGFR信号通路活化和PD-L1、PD-1和CTLA-4 的上调相关。相应地，多个研究者[42-4 4]报告EGFR活性突 变患者存在PD-L1的高表达。与此相反，也有研究[45]显示 PD-L1的表达与驱动基因的表达无明显关联。还有研究 显示在EGFR突变及A LK（+）患者，PD-L1表达高低在治 疗前后会有动态变化[46]。进一步的基础研究报道，EGFR 可能通过p-ER K1/2/p-c-Jun通路活化上调PD-L1表达， EGFR TKI不仅能直接抑制肿瘤细胞的活性，还能通过下 调PD-L1的表达间接增强机体的抗肿瘤免疫，故研究者认 为PD-1/PD-L1抗体可能是EGFR-TKI敏感突变患者，尤其 是获得性耐药患者的治疗方向[47]。同时，也有研究[43]探索 K-R AS等突变基因与PD-L1表达之间的关联性。最近有研 究[48]报道肺癌的基因组景观将影响抗PD-1治疗的疗效。 因此，如何将靶向药物与免疫检验点抑制剂进行有机结合 将是非常有意义的研究领域。 8 展望未来 虽然目前CTLA-4和PD-1/PD-L1的单抗在临床上受到 格外关注，但筛选另外新的免疫检验点并进行阻断可能会 在临床上表现出更好疗效。一方面很多免疫抑制检验点在 肿瘤细胞中与PD-1/PD-L1共表达，另一方面，免疫抑制检 验点的联合阻断中可供选择的目标增多有利于筛选出最佳 组合从而达到最佳效果。我们将介绍一些已经进入临床试 验或者即将进入临床试验的下一代免疫抑制检验点的分子 靶点：淋巴细胞活化基因3（LAG-3）是表达在活化T细胞、 NK细胞及B细胞上的免疫抑制检验点分子[49-51]。目前已知 的唯一配体是MHC-II分子。动物实验表明LAG-3单抗可以 抑制肿瘤微环境中的调节性T细胞（Treg细胞）的活性[52]， 从而恢复机体抗肿瘤免疫活性。目前已有1个LAG-3单抗进 入I期临床实验（临床实验：NCT01968109）。NK细胞作为 固有免疫细胞，直接可与肿瘤细胞表面的MHC-I分子结合 发挥杀伤肿瘤细胞的作用。NK细胞表面存在杀伤抑制受 体（KIRs，可抑制NK细胞的杀伤作用），在肿瘤微环境中 可能会被诱导表达，从而抑制NK细胞的杀伤功能。因此， KIRs也被认为是免疫抑制检验点，通过阻断其信号可增强 NK细胞的杀伤肿瘤的功能[53]。目前已有针对KIRs单抗进 入临床实验（lirilumab单抗治疗急性粒细胞白血病已进入 I期临床实验）[54]，但在肺癌中尚未有临床实验注册。KIRs 单抗联合CTLA-4单抗或PD-1/PD-L1单抗可以联合激活固 有免疫和适应性免疫，在免疫治疗中显示出诱人的前景。T