2.吩噻嗪类药物的构效关 系 CH2CH2CH2 R1 ③吩噻嗪母核的改变,产生新结构 类型 母核硫原子可用-O,cH2,CH=cH’, cH2CH2-等取代 母核氮原子可用C=取代,衍生出噻吨类
2.吩噻嗪类药物的构效关 系 ③ 吩噻嗪母核的改变，产生新结构 类型 – 母核硫原子可用 -O-, -CH2 -, -CH=CH-, - CH2CH2 -等取代 – 母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类 N S CH2 CH2 CH2 R1 R2 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
与多巴胺受体结合 cH2一N H R N N一cH CH s 2 ①与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应 ②立体专属性:B区>C区>A区 ③B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需 R取代产生光学异构体,一般左旋体作用>右旋 体
① 与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应 ② 立体专属性：B区 > C区 > A区 ③ B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需 R取代产生光学异构体,一般左旋体作用>右旋 体 与多巴胺受体结合： A B C N CH3 N CH2 C CH2 N X S H R
CH3N CH2 CH2 B ④c区吩噻嗪环沿NS轴折叠,两个苯环几乎互相垂直 其它刚性平面结构代替吩噻嗪环,活性下降 2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度 2位取代基引起分子不对称性,侧链倾斜于带取 代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征, 因为此构象可与多巴胺部分重叠 ⑤A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应
④ C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直 – 其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降 – 2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度 – 2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取 代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征， 因为此构象可与多巴胺部分重叠 ⑤ A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应 A B C N CH3 N CH2 C CH2 N X S H R
3吩噻嗪类药物的体 cl 风,。 (CH2)3NH2 CH2 CH2 COOH (CH2)N(CH3)2 红色为 活性代谢物
3. 吩噻嗪类药物的体内 (CH2)3N CH3 OH (CH2) (CH2)3N 3NH2 CH3 H NS Cl HO2SO NS Cl CH3O NS Cl HO NSCH2CH2COOH Cl NHS Cl NS Cl O HO NS Cl O O NS Cl ONS(CH2)3N(CH3)2 Cl 红色为 活性代谢物
5.吩噻嗪类药物的稳定性 吩噻嗪核易被氧化变质,日光及重金属离子有催 化作用 盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质可致 病人光化毒反应 OH h H,O 蛋白质 过敏反应 +cl R
5.吩噻嗪类药物的稳定性 • 吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催 化作用 • 盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质,可致 病人光化毒反应 h N S R Cl H2O N S R OH + HCl N S R + Cl 蛋白质 过敏反应 H2O h