妊娠期肝内胆汁淤积症 (intrahapic cholestasis of pregnancy ICP) 刘建 一概述 ICP是妊娠晚期出现的以皮肤瘙痒和黄疸为特征的妊娠所特有的疾病。以往认为该病是一个良 性过程,至70年代中期以来才纠正了这一观点,认识到该病对母婴有不良影响。对母亲一瘙 痒、肝功异常、产后出血:更重要的是对胎儿,可引起早产、胎儿宫内窘迫,导致围产儿死 亡率增加 在历史上,ICP曾有过许多名称,从对ICP的命名也反映出了对该病的认识过程 二ICP的特点 特发性地区性复发性家族性 三病因及发生机理 目前普遍认为有关的因素有几个方面 (一)激素 l、ICP多发生于妊娠晚期,此时正值雌激素分泌的高峰时期 2、双胎中ICP发生率较单胎增高约5-6倍,与双胎雌激素水平增高有关 3、给那些妊娠时有瘙痒、黄疸病史的妇女口服含有雌激素的药物,可表现出ICP相似的症状 及生化方面的异常 4、应用含有雌、孕激素的避孕药,部分妇女出现胆汁淤积,与ICP症状十分相似 雌、孕激素可使胆道分泌功能减退,并阻碍肝脏对胆红素及胆盐的排泄,导致胆汁淤积 使孕妇发生全身瘙痒及黄疸 (二)遗传 ICP发生有较高的复发性和明显的家族性倾向。研究发现ICP确有遗传的特点 (三)微量元素硒与lCP 一些文献报道,ICP患者母血、脐血、胎盘中硒含量显著低于正常妊娠组。研究显示,低 硒可致人和动物肝脏损伤,导致胆酸代谢障碍 (四)其他ICP的发生可能是多因素共同作用的结果 四病理变化(一)肝脏:肝脏轻度增大、变软:肝结构完整,肝细胞无明显炎症及变性表 现;但在肝小叶中心区毛细胆管内有胆汁淤积及胆栓形成。(二)胎盘:胎盘母面子面均有程 度不等的黄色或灰白色斑块,镜下显示:胎盘滋养细胞肿胀,数目增多。绒毛基质水肿,绒毛 间隙胆盐沉积,致使间隙缩小,从而影响胎盘血流灌注及母儿氧和营养物质交换,胎儿发生慢 性缺氧及宫内生长迟缓 五临床表现(一)瘙痒:皮肤瘙痒是本病的首发症状。多发生在28-30周左右,但亦有早 至妊娠12周者。瘙痒多位于腹部及四肢,尤以手、脚掌为重,严重者可波及全身,夜间明显而 影响睡眠。瘙痒往往随着孕周增加而加重,大多数在分娩后1-2天内迅速消失。 二)黄疸:瘙痒发生后1—2周,部分病人出现黄疸,程度一般较轻,仅巩膜皮肤轻度黄染, 大多数病人述尿色加深呈茶色。95%病人于产后1-2周黄疸自然消退。 再次妊娠时,黄疸、瘙痒可重复出现,且有一次比一次持续时间延长的倾向。 (三)其他症状:少数孕妇可有轻微的消化道症状,部分孕妇有食欲减退、恶心、乏力、腹泻、 腹胀等症状, 六实验室检查肝功能的测定 一)胆汁酸测定:在临床症状出现前2周或肝功指标异常前,血中的胆汁酸就开始升高超过 正常,并与病情相关。是早期诊断ICP,估计胎儿预后最敏感且特异的指标。ICP孕妇血中胆 酸(CA)及鹅胱胆酸(CDCA)均升高,尤其前者增高达20倍, CA/CDCA=2-4。胆酸与甘 氨酸的结合物一血清甘胆酸(CG)及总胆汁酸(TBA)亦显著增高
妊娠期肝内胆汁淤积症 （intrahapic cholestasis of pregnancy ICP） 刘建 一 概述 ICP是妊娠晚期出现的以皮肤瘙痒和黄疸为特征的妊娠所特有的疾病。以往认为该病是一个良 性过程，至70年代中期以来才纠正了这一观点，认识到该病对母婴有不良影响。对母亲—瘙 痒、肝功异常、产后出血；更重要的是对胎儿，可引起早产、胎儿宫内窘迫，导致围产儿死 亡率增加 在历史上，ICP曾有过许多名称，从对ICP的命名也反映出了对该病的认识过程。 二 ICP的特点 特发性 地区性 复发性 家族性 三 病因及发生机理 目前普遍认为有关的因素有几个方面 （—）激素 1、 ICP多发生于妊娠晚期，此时正值雌激素分泌的高峰时期 2、 双胎中ICP发生率较单胎增高约5-6倍，与双胎雌激素水平增高有关 3、 给那些妊娠时有瘙痒、黄疸病史的妇女口服含有雌激素的药物，可表现出ICP相似的症状 及生化方面的异常 4、 应用含有雌、孕激素的避孕药，部分妇女出现胆汁淤积，与ICP症状十分相似。 雌、孕激素可使胆道分泌功能减退，并阻碍肝脏对胆红素及胆盐的排泄，导致胆汁淤积， 使孕妇发生全身瘙痒及黄疸。 （二）遗传 ICP发生有较高的复发性和明显的家族性倾向。研究发现ICP确有遗传的特点。 (三)微量元素硒与 ICP 一些文献报道，ICP 患者母血、脐血、胎盘中硒含量显著低于正常妊娠组。研究显示，低 硒可致人和动物肝脏损伤，导致胆酸代谢障碍 （四）其他 ICP 的发生可能是多因素共同作用的结果 四 病理变化 （一) 肝脏：肝脏轻度增大、变软；肝结构完整，肝细胞无明显炎症及变性表 现；但在肝小叶中心区毛细胆管内有胆汁淤积及胆栓形成 。（二） 胎盘：胎盘母面子面均有程 度不等的黄色或灰白色斑块，镜下显示：胎盘滋养细胞肿胀，数目增多。绒毛基质水肿，绒毛 间隙胆盐沉积，致使间隙缩小，从而影响胎盘血流灌注及母儿氧和营养物质交换，胎儿发生慢 性缺氧及宫内生长迟缓。 五 临床表现 （一）瘙痒：皮肤瘙痒是本病的首发症状。 多发生在 28—30 周左右，但亦有早 至妊娠 12 周者。瘙痒多位于腹部及四肢，尤以手、脚掌为重，严重者可波及全身，夜间明显而 影响睡眠。瘙痒往往随着孕周增加而加重，大多数在分娩后 1—2 天内迅速消失。 （二）黄疸：瘙痒发生后 1—2 周，部分病人出现黄疸，程度一般较轻，仅巩膜皮肤轻度黄染， 大多数病人述尿色加深呈茶色。95%病人于产后 1—2 周黄疸自然消退。 再次妊娠时，黄疸、瘙痒可重复出现，且有一次比一次持续时间延长的倾向。 （三）其他症状：少数孕妇可有轻微的消化道症状，部分孕妇有食欲减退、恶心、乏力、腹泻、 腹胀等症状， 六 实验室检查 肝功能的测定 （一）胆汁酸测定：在临床症状出现前 2 周或肝功指标异常前，血中的胆汁酸就开始升高超过 正常，并与病情相关。是早期诊断 ICP，估计胎儿预后最敏感且特异的指标。 ICP 孕妇血中胆 酸（CA）及鹅胱胆酸（CDCA）均升高，尤其前者增高达 20 倍，CA/CDCA=2—4。胆酸与甘 氨酸的结合物—血清甘胆酸(CG)及总胆汁酸（TBA）亦显著增高
(二)血清转氨酶:谷丙转氨酶(SGPT)及谷草转氨酶(SGOT)均有轻一中度增高,以SGPT 升高为主。多数学者认为SGPT较SGOT敏感,是ICP的敏感指标,其灵敏度仅次于血清胆汁 酸 (三)碱性磷酸酶(ALPλ:ICP孕妇血清ALP较同孕周正常妊娠显著増高。但由于受同功酶增 加的影响以及个体差异较大,其诊断的特异性不高。 (四)胆红素:正常孕妇血清胆红素水平降低,与妊娠生理性血液稀释有关。部分ICP患者血 清总胆红素和直接胆红素增高,以直接胆红素升高为主,直接/总胆红素比值超过0.35,这是胆 汁淤积症的重要特征之 (五)乙肝表面抗原( HbsAg):阴性 同临床症状一样,这些肝功指标在分娩后迅速恢复,约产后1周基本恢复正常,46周完 全恢复正常 七、对母儿的影响:ICP对母儿均有危害,但相对来说,对胎儿的危害更大。对胎儿的影响 (一)早产:ICP孕妇早产发生率较高。原因:(1)ICP孕妇的胎儿对类固醇代谢障碍,无力 将胎盘产生的16-2-羟基-去氢表雄酮转变成惰性较大的雌三醇,大量的16-2-羟基去氢表雄酮通 过胎盘的其他途径变成具有活性的雌二醇而致早产;(2)胆酸促进前列腺素的释放,诱发子宫 收缩导致早产 (二)胎儿宫内窘迫:在ICP病例中,胎儿宫内窘迫主要表现为胎心异常和羊水胎粪污染,胎 儿在产前、产时可突然死亡,引起死胎死产发生率高。发生胎儿宫内窘迫的原因至今未明,可 能与下列因素有关:(1)胎盘血流灌注不足:(2)胆汁酸、胆红素具有细胞毒性,可破坏胎儿 细胞引起细胞凋亡、坏死,其毒性随胆汁酸浓度作用时间延长而加重。临床上将血清转氨酶 胆汁酸及胆红素的动态测定作为评估病情,预测围产儿预后的敏感指标 (三)胎儿宫内生长迟缓(IUGR):ICP中,由于胎盘功能低下,胎儿在宫内有慢性缺氧,致 使宫内胎儿生长发育迟缓。 对母亲的影响一一产后出血:ICP孕妇由于胆盐淤积于胆管,使胆汁中的胆盐不足,从而影响 了肠道对维生素K的吸收,肝脏合成凝血因子减少,造成产后出血较多。剖宫产切口血肿和阴 道分娩者软产道血肿发生率增高,相应增加产妇的病率及死亡率 八、诊断与鉴别诊断 诊断要点:主要依据病史及症状,结合实验室检查作诊断 1妊娠期出现以皮肤瘙痒为主,不伴或伴有轻度黄疸 2患者一般情况好,无或有轻微的消化道症状 3肝功能轻度异常SGPT(20umo/L,胆红素(5mg00ml 4胆酸明显增高(正常小于或等于5umol/L) 5一旦分娩,瘙痒迅速消失,肝功恢复正常 鉴别诊断:主要与导致妊娠黄疸的疾病相鉴别。常见病毒性肝炎,少见的有重度妊高征、妊娠 后期的急性脂肪肝以及肝外胆淤一急性胆囊炎、胆石症,妊娠剧吐等 ICP与妊娠合并病毒性肝炎的鉴别诊断九、处理 ICP使孕妇出现瘙痒、黄疸,但最大的危害在胎儿,而早期诊断是降低围产儿死亡率、防 治ICP的关键。 (一)早期诊断:瘙痒是出现最早且是十分重要的临床症状。早期诊断重要依靠对ICP的重视。 在每次产前检査时要常规询问有无瘙痒,如有,及时跟踪做肝功检查 胆酸是早期诊断 ICP最敏感的指标,在临床症状出现前1-2周在血中就以升高。 (二)孕期监护:了解胎儿宫内安危情况、发育状况,选择恰当的时机终止妊娠。1、定期产 前检查,教会孕妇自数胎动。一旦胎动异常立即来医院 2、加强胎儿监护一主要是胎心监护 有条件者行远程胎儿电子监护,35周以前每周1-2次NST,35-37周每日或隔日一次 结合B超检测羊水量、胎盘成熟度及胎儿发育情况。 3、动态观察肝功变化及转氨酶、胆酸等指标,如有早产征兆、IUGR或肝功损坏明显应及早住
（二）血清转氨酶：谷丙转氨酶（SGPT）及谷草转氨酶(SGOT)均有轻—中度增高，以 SGPT 升高为主。多数学者认为 SGPT 较 SGOT 敏感，是 ICP 的敏感指标，其灵敏度仅次于血清胆汁 酸 (三）碱性磷酸酶（ALP）：ICP 孕妇血清 ALP 较同孕周正常妊娠显著增高。但由于受同功酶增 加的影响以及个体差异较大，其诊断的特异性不高。 （四）胆红素：正常孕妇血清胆红素水平降低，与妊娠生理性血液稀释有关。部分 ICP 患者血 清总胆红素和直接胆红素增高，以直接胆红素升高为主，直接/总胆红素比值超过 0.35，这是胆 汁淤积症的重要特征之一。 （五）乙肝表面抗原（HbsAg）：阴性 同临床症状一样，这些肝功指标在分娩后迅速恢复，约产后 1 周基本恢复正常，4—6 周完 全恢复正常 七、对母儿的影响：ICP 对母儿均有危害，但相对来说，对胎儿的危害更大。对胎儿的影响—— （一）早产：ICP 孕妇早产发生率较高。 原因：（1）ICP 孕妇的胎儿对类固醇代谢障碍，无力 将胎盘产生的 16-2-羟基-去氢表雄酮转变成惰性较大的雌三醇，大量的 16-2-羟基-去氢表雄酮通 过胎盘的其他途径变成具有活性的雌二醇而致早产；（2）胆酸促进前列腺素的释放，诱发子宫 收缩导致早产。 （二）胎儿宫内窘迫：在 ICP 病例中，胎儿宫内窘迫主要表现为胎心异常和羊水胎粪污染，胎 儿在产前、产时可突然死亡，引起死胎死产发生率高。发生胎儿宫内窘迫的原因至今未明，可 能与下列因素有关：（1）胎盘血流灌注不足：（2）胆汁酸、胆红素具有细胞毒性，可破坏胎儿 细胞引起细胞凋亡、坏死，其毒性随胆汁酸浓度作用时间延长而加重。临床上将血清转氨酶、 胆汁酸及胆红素的动态测定作为评估病情，预测围产儿预后的敏感指标。 （三）胎儿宫内生长迟缓（IUGR）：ICP 中，由于胎盘功能低下，胎儿在宫内有慢性缺氧，致 使宫内胎儿生长发育迟缓。 对母亲的影响 ——产后出血：ICP 孕妇由于胆盐淤积于胆管，使胆汁中的胆盐不足，从而影响 了肠道对维生素 K 的吸收，肝脏合成凝血因子减少，造成产后出血较多。剖宫产切口血肿和阴 道分娩者软产道血肿发生率增高，相应增加产妇的病率及死亡率。 八、诊断与鉴别诊断 诊断要点：主要依据病史及症状，结合实验室检查作诊断 1 妊娠期出现以皮肤瘙痒为主，不伴或伴有轻度黄疸 2 患者一般情况好，无或有轻微的消化道症状 3 肝功能轻度异常 SGPT〈200umol/L，胆红素〈5mg/100ml 4 胆酸明显增高（正常小于或等于 5umol/L） 5 一旦分娩，瘙痒迅速消失，肝功恢复正常 鉴别诊断：主要与导致妊娠黄疸的疾病相鉴别。常见病毒性肝炎，少见的有重度妊高征、妊娠 后期的急性脂肪肝以及肝外胆淤—急性胆囊炎、胆石症，妊娠剧吐等。 ICP 与妊娠合并病毒性肝炎的鉴别诊断 九、处理 ICP 使孕妇出现瘙痒、黄疸，但最大的危害在胎儿，而早期诊断是降低围产儿死亡率、防 治 ICP 的关键。 （一）早期诊断：瘙痒是出现最早且是十分重要的临床症状。早期诊断重要依靠对 ICP 的重视。 在每次产前检查时要常规询问有无瘙痒，如有，及时跟踪做肝功检查 胆酸是早期诊断 ICP 最敏感的指标，在临床症状出现前 1—2 周在血中就以升高。 （二）孕期监护：了解胎儿宫内安危情况、发育状况，选择恰当的时机终止妊娠。 1、定期产 前检查，教会孕妇自数胎动。一旦胎动异常立即来医院 2、加强胎儿监护—主要是胎心监护 有条件者行远程胎儿电子监护，35 周以前每周 1—2 次 NST，35—37 周每日或隔日一次。 结合 B 超检测羊水量、胎盘成熟度及胎儿发育情况。 3、动态观察肝功变化及转氨酶、胆酸等指标，如有早产征兆、IUGR 或肝功损坏明显应及早住
(三)药物治疗:目的是缓解瘙痒症状,降低血中胆酸浓度,改善肝功能,降低胎儿宫内窘迫、 死胎、死产,预防产后出血。要选择对母、儿及新生儿均无不良影响的药物 1、地塞米松:首选药它可通过胎盘抑制胎儿肾上腺分泌的产生雌激素的前身物质一硫酸去 氢表雄酮,降低雌激素水平,减轻胆汁淤积:解除小血管痉挛性收缩,降低周围血管阻力,加 强心肌收缩力,改善母体循环及灌注的功能;同时可促进胎肺成熟,避免新生儿呼吸窘迫综合 征发生:可减轻瘙痒、黄疸,使肝功好转,延长孕周,降低早产, 用法9~12mg/天口服7天为一疗程,后3天逐渐减量至停药消痒:消胆胺 可阻碍胆酸的重吸收,降低血胆酸的浓度,减轻瘙痒。剂量4 mg tid 副作用大量长期服用,可影响脂肪、维生素K及脂溶性维生素的吸收,影响凝 血功能,故用药期间需补充维生素A、D、K及钙盐 苯巴比妥酶诱导剂,可使肝细胞微粒体与葡萄糖醛酸结合,消除体内胆红素,使血中 胆红素下降:同时影响胆汁酸的生成,利胆、镇静作用。在接近分娩前使用有增 加新生儿呼吸窘迫综合征的危险。 剂量003—0.06 g tid S-腺苷蛋氨酸(SAMe)商品名思美泰,是一种生 理性解毒剂,可增加肝细胞解毒功能,防止胆汁淤积,减轻瘙痒,改善肝功能,降 低早产,是治疗ICP的首选药物。 剂量80mg/di14-20天熊去氧胆 酸(UDCA)是利胆药物。可降低肠道的重吸收,从而降低胆酸,改善肝功,延 长胎龄。停药后作用消失,再口服依然有效 剂量100 mg tid20天 此药安全、有效,对母、儿均无副作用,与S一腺苷蛋氨酸合用效果更好。 2、预防产后出血:维生素K作用发生快,维持时间长,在终止妊娠前三天使用 用法10 mg im gd三天 3、保肝:对黄疸深,病情长,肝功损害明显者应及时住院行保肝治疗。(四)适时终止妊娠: ICP孕妇的胎儿因在宫内慢性缺氧,在临产前、后可能因为胎儿宫内窘迫而发生突然死亡,故 对ICP孕妇适时终止妊娠是降低围产儿病率及死亡率重要措施。为了确保围产儿的安全,应选 择恰当的时机、恰当方式结束妊娠,尽量避兔早产儿出世,但又不能过分延长孕周耽误病情。 一旦确定胎儿已成熟,应及时终止妊娠。分娩方式,应选择剖宫产(五)防治产后出血:分 娩前应进行凝血功能测定,作好输血准备。加强第三产程处理,及时注射宫缩剂,减少产后出 血 (六)分娩时应作好新生儿窒息抢救的准备工作
院 （三）药物治疗：目的是缓解瘙痒症状，降低血中胆酸浓度，改善肝功能，降低胎儿宫内窘迫、 死胎、死产，预防产后出血。要选择对母、儿及新生儿均无不良影响的药物。 1、地塞米松：首选药 它可通过胎盘抑制胎儿肾上腺分泌的产生雌激素的前身物质—硫酸去 氢表雄酮，降低雌激素水平，减轻胆汁淤积；解除小血管痉挛性收缩，降低周围血管阻力，加 强心肌收缩力，改善母体循环及灌注的功能；同时可促进胎肺成熟，避免新生儿呼吸窘迫综合 征发生；可减轻瘙痒、黄疸，使肝功好转，延长孕周，降低早产。 用法 9~12mg/天 口服 7 天为一疗程，后 3 天逐渐减量至停药 消痒：消胆胺 可阻碍胆酸的重吸收，降低血胆酸的浓度，减轻瘙痒。剂量 4mg tid 副作用 大量长期服用，可影响脂肪、维生素 K 及脂溶性维生素的吸收，影响凝 血功能，故用药期间需补充维生素 A、D、K 及钙盐 苯巴比妥 酶诱导剂，可使肝细胞微粒体与葡萄糖醛酸结合，消除体内胆红素，使血中 胆红素下降；同时影响胆汁酸的生成，利胆、镇静作用。在接近分娩前使用有增 加新生儿呼吸窘迫综合征的危险。 剂量 0.03—0.06g tid S—腺苷蛋氨酸（SAMe）商品名思美泰， 是一种生 理性解毒剂，可增加肝细胞解毒功能，防止胆汁淤积，减轻瘙痒，改善肝功能，降 低早产，是治疗 ICP 的首选药物。 剂量 800mg/d iv 14—20 天熊去氧胆 酸（UDCA） 是利胆药物。可降低肠道的重吸收，从而降低胆酸，改善肝功，延 长胎龄。停药后作用消失，再口服依然有效。 剂量 100mg tid 20 天 此药 安全、有效，对母、儿均无副作用，与 S—腺苷蛋氨酸合用效果更好。 2、预防产后出血：维生素 K 作用发生快，维持时间长，在终止妊娠前三天使用 用法 10mg im qd 三天 3、保肝：对黄疸深，病情长，肝功损害明显者应及时住院行保肝治疗。（四）适时终止妊娠： ICP 孕妇的胎儿因在宫内慢性缺氧，在临产前、后可能因为胎儿宫内窘迫而发生突然死亡，故 对 ICP 孕妇适时终止妊娠是降低围产儿病率及死亡率重要措施。为了确保围产儿的安全，应选 择恰当的时机、恰当方式结束妊娠，尽量避免早产儿出世，但又不能过分延长孕周耽误病情。 一旦确定胎儿已成熟，应及时终止妊娠。分娩方式，应选择剖宫产 （五）防治产后出血： 分 娩前应进行凝血功能测定，作好输血准备。加强第三产程处理，及时注射宫缩剂，减少产后出 血 （六）分娩时应作好新生儿窒息抢救的准备工作