复旦大学：《妇产科护理学》课程教学资源（学习资料）维生素C与宫颈癌关系的Meta分析（何丽娜）

实用妇产科杂志2013年3月第29卷第3期 Journal of Practical Obstetrics and gynecology2013Mar.Vo.29,N.3 文章编号:1003-6946(2013)03-184-06 维生素C与宫颈癌关系的Meta分析 何丽娜,陈炜,王丽娜,黄莺莺,吴兰芳,刘萍,陈春林,钟梅,王薇 (南方医科大学南方医院,广东广州510515) 摘要】目的:探讨维生素C摄入水平与宫颈癌发病之间的关系。方法:检索1980年1月至 2012年2月公开发表的有关维生素C摄入水平与宫颈癌关系的研究文献,使用 Review manager 4.2对符合纳入标准的文献按照不同指标进行定量合成分析。结果:①总纳入10篇文献共8066 个病例,按各研究文献标准将摄入维生素C的含量分为4个等级(Q1、Q2、Q3、Q4),高于最低含 量Q1者视为维生素C摄入量较高。②以每日总摄入量为指标时,维生素C摄入量>Q1组和Ql 组两组间比较,病例组和对照组差异有统计学意义(P<0.05);对每日总摄入量Q2、Q3、Q4进行 亚组分析,Q2亚组尚不能认为病例与对照组间差异有统计学意义(P>0.05),Q3、Q4亚组组间 差异有统计学意义(P<0.05)。③以每日膳食摄入量为指标时,维生素C摄入量>Q1组和Q1组 两组间比较,病例组和对照组差异有统计学意义(P<0.05);对每日膳食摄入量Q2、Q3、q4进行 亚组分析,病例与对照组差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:较高的维生素C摄入水平是宫 颈癌发病的保护因素,且随着维生素C摄入水平的增高,宫颈癌发病风险逐渐降低 【关键词】维生素C;宫颈癌;Meta分析 中图分类号:R737.33 文献标识码:A Meta-Analysis of the Relationship between Vitamin C and Cervical Cancer HE Lina, CHEN Wei, WANG Lina, et Department of Gynecology and Obstetrics, Guangzhou, Nan Fang Hospital, Sourthern Medical University Guangzhou Guangdong 510515, China) Corresponding author: WANG Wei (Abstract] Objective: To explore the relationship between Vitamin C and cervical cancer. Methods: The litera- tures about the association between vitamin C and cervical cancer from January 1980 to February 2012 were searched for inclusion and exclusion criteria, and the data in the studies selected were analyzed by RevMan 4. 2 software. Results: (110 studies and a total of 8066 caseswere enrolled in this analysis according to the cri- teria. The Vitamin C intake was divided into four grade according to every study (Q1, Q2. 03, Q4). 2 For the daily total Vitamin C intake, there were significant differences between cases and controls in the group Q and group daily total Vitamin C intake >Q1(P<0. 05). For sub-group analysis of daily total Vitamin C intake Q2, Q3, Q4, the sub-group of C2 was not different between cases and controls( P>0. 05), but there were sig nificant differences between cases and controls in Q3, Q4(P<0. 05). 3 For the daily dietary Vitamin C in- take, there are significant differences between cases and controls in the group Q1 and group daily dietary Vi- tamin C intake >Q1(P<0. 05): For sub-group analysis of daily dietary Vitamin C intake Q2 Q3, Q4, there are significant differences between cases and controls in all three subgroups(P<0. 05). Conclusions: High intake of vitamin C was a protective factor of cervical cancer. Along with the increasing intake of vitamin C, the risk of cervical cancer was reduced (Key words) Vitamin C: Cervical cancer; Meta-analysis 宫颈癌是世界上危害妇女健康最常见的恶性肿境因素、营养膳食因素等,也被认为是宫颈癌发生、发 瘤之一,其发病率位居全球妇科恶性肿瘤第2位。展的促发因素。营养膳食因素是日常生活中暴露频 目前已明确HPⅤ持续性感染是宫颈癌的最主要病率最高的疾病促发因素,其中维生素C是营养膳食因 因B,除此之外,其他诸多致病因素如遗传因素、环素中比较重要的成分,各国学者在关于营养膳食因素 基金项目:国家自然科学基金(编号:81072132:30973193) 通讯作者:王薇,Email:silent66@yaho.com.cn C1994-2013ChinaAcademicJOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

实用妇产科杂志 2013 年 3 月第 29 卷第 3 期 Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2013 Mar． Vol． 29，No． 3 基金项目: 国家自然科学基金( 编号: 81072132; 30973193) 通讯作者: 王 薇，Email: smilenn66@ yahoo． com． cn 文章编号: 1003－6946( 2013) 03－184－06 维生素 C 与宫颈癌关系的 Meta 分析 何丽娜，陈 炜，王丽娜，黄莺莺，吴兰芳，刘 萍，陈春林，钟 梅，王 薇 ( 南方医科大学南方医院，广东 广州 510515) 【摘要】 目的: 探讨维生素 C 摄入水平与宫颈癌发病之间的关系。方法: 检索 1980 年 1 月至 2012 年 2 月公开发表的有关维生素 C 摄入水平与宫颈癌关系的研究文献，使用 Review Manager 4. 2 对符合纳入标准的文献按照不同指标进行定量合成分析。结果: ①总纳入 10 篇文献共 8066 个病例，按各研究文献标准将摄入维生素 C 的含量分为 4 个等级( Q1、Q2、Q3、Q4) ，高于最低含 量 Q1 者视为维生素 C 摄入量较高。②以每日总摄入量为指标时，维生素 C 摄入量＞Q1 组和 Q1 组两组间比较，病例组和对照组差异有统计学意义( P＜0. 05) ; 对每日总摄入量 Q2、Q3、Q4 进行 亚组分析，Q2 亚组尚不能认为病例与对照组间差异有统计学意义( P ＞0. 05) ，Q3、Q4 亚组组间 差异有统计学意义( P＜0. 05) 。③以每日膳食摄入量为指标时，维生素 C 摄入量＞Q1 组和 Q1 组 两组间比较，病例组和对照组差异有统计学意义( P＜0. 05) ; 对每日膳食摄入量 Q2、Q3、Q4 进行 亚组分析，病例与对照组差异均有统计学意义( P＜0. 05) 。结论: 较高的维生素 C 摄入水平是宫 颈癌发病的保护因素，且随着维生素 C 摄入水平的增高，宫颈癌发病风险逐渐降低。 【关键词】 维生素 C; 宫颈癌; Meta 分析 中图分类号: R737. 33 文献标识码: A Meta-Analysis of the Relationship between Vitamin C and Cervical Cancer HE Lina，CHEN Wei，WANG Lina，et al ( Department of Gynecology and Obstetrics，Guangzhou，Nan Fang Hospital，Sourthern Medical University， Guangzhou Guangdong 510515，China) Corresponding author: WANG Wei 【Abstract】 Objective: To explore the relationship between Vitamin C and cervical cancer． Methods: The litera￾tures about the association between Vitamin C and cervical cancer from January 1980 to February 2012 were searched for inclusion and exclusion criteria，and the data in the studies selected were analyzed by RevMan 4. 2 software． Results: ①10 studies and a total of 8066 caseswere enrolled in this analysis according to the cri￾teria． The Vitamin C intake was divided into four grade according to every study( Q1、Q2、Q3、Q4) ． ②For the daily total Vitamin C intake，there were significant differences between cases and controls in the group Q1 and group daily total Vitamin C intake ＞Q1( P＜0. 05) ． For sub-group analysis of daily total Vitamin C intake Q2、Q3、Q4，the sub-group of Q2 was not different between cases and controls( P＞0. 05) ，but there were sig￾nificant differences between cases and controls in Q3、Q4( P＜0. 05) ． ③For the daily dietary Vitamin C in￾take，there are significant differences between cases and controls in the group Q1 and group daily dietary Vi￾tamin C intake ＞Q1( P＜0. 05) ; For sub-group analysis of daily dietary Vitamin C intake Q2、Q3、Q4，there are significant differences between cases and controls in all three subgroups( P＜0. 05) ． Conclusions: High intake of Vitamin C was a protective factor of cervical cancer． Along with the increasing intake of Vitamin C，the risk of cervical cancer was reduced． 【Key words】 Vitamin C; Cervical cancer; Meta-analysis 宫颈癌是世界上危害妇女健康最常见的恶性肿 瘤之一，其发病率位居全球妇科恶性肿瘤第 2 位［1］。 目前已明确 HPV 持续性感染是宫颈癌的最主要病 因［2，3］，除此之外，其他诸多致病因素如遗传因素、环 境因素、营养膳食因素等，也被认为是宫颈癌发生、发 展的促发因素。营养膳食因素是日常生活中暴露频 率最高的疾病促发因素，其中维生素 C 是营养膳食因 素中比较重要的成分，各国学者在关于营养膳食因素 ·184·

实用妇产科杂志2013年3月第29卷第3期 Journal of Practical Obstetrics and Gynecology2013Mar.Wol.29,No.3 与宫颈癌关系的研究中都特别进行了维生素C作用进行固定效应模型的Meta分析,若存在异质性,则采 的探讨,但研究结论并不一致。基于此,本研究拟采用 DerSimonian-aird法进行随机效应模型分析,若遇 用Meta分析方法,对维生素C与宫颈癌关系的相关到数据为0的情况,采取 Mantel等推荐的方法进行校 研究文献进行综合分析,旨在定量评价维生素C与宫正。偏倚评估采用Beg及Eger评估方法,由于Beg 颈癌发病之间的关系,为加强宫颈癌临床防治提供参检验效能较低,故 Beggs检验采用a=0.1, Egger's回 归采用a=0.05作为无效界值。统计分析使用Meta 料与方法 专用分析软件 Review manager4.2完成,给出Meta分 1.1资料来源通过检索外文数据库( Pubmed, 析的主要森林图,合并的优势比(OR值)及其95%可 信区间。 Medline, Elsevier和Ovid)及中文数据库(中国期刊全 文数据库、维普科技期刊数据库和万方数据库),收集2结果 1980年1月至2012年2月公开发表的所有有关维生2.1文献收集和资料整理根据所制定的检索方 素C与宫颈癌关系的研究文献,英文检索关键词:u-式,共检索出相关文献35篇,最终符合标准的有10 terine cervical neoplasm, cervical cancer,, itamin c,as-篇-1,共8066例。因不同国家,不同种族维生素C corbic acid,diet, nutrition status, case control,case摄入量不尽相同,具体检测维生素C摄入量的方法也 stud;中文检索关键词:宫颈癌、宫颈肿瘤、宫颈上皮不完全一样,目前也无关于维生素C摄入水平分级的 内瘤变、维生素C、抗坏血酸、营养、膳食 国际指南,因此不易明确划分维生素C摄入量大小的 1.2纳入标准与排除标准纳入标准:①文献为维级别。但各原始研究中均有明确的分级,因此本文按 生素C与宫颈癌关系的病例对照研究或随机对照试照各个原始研究不同分级(有9篇文献分为4个等 验,且研究对象为人。②病例组和对照组诊断明确,级-1,1篇文献分为3个等级的)分析维生素C摄 病例组为新发的、经病理活检证实为高度宫颈上皮内入量与宫颈癌发病之间的关系。为统一研究,我们从 瘤变(CINⅡ、CINⅢ)、宫颈原位癌、宫颈浸润癌;对低到高将维生素C摄入水平分为Q1、Q2、Q3、Q4,其 照组为按年龄配对的正常妇女,无恶性肿瘤史,宫颈中只有3个等级的1篇文献其中间等级(135~224 癌治疗史等。③研究内容应有维生素C摄入水平的mg)将其列为Q3。纳入本次研究相关文献的基本信 测定,包括分级结果,研究中应有完整的原始数据,统息见表1。 计方法恰当。④原始数据不完整者能获取补充数据。2.2维生素C摄入量与宫颈癌关系的Meta分析 ⑤重复报道的选取其中数据最为完全的1篇。⑥宫因各原始研究统计指标不尽相同,我们将按下列方法 颈病变按临床病理进行分级。排除标准:①综述和分别对每日总摄入量和每日膳食摄入量进行分析。 Meta分析文献。②资料的原始数据不完整,未能获取其中每日总摄入量分析结果以森林图及表格展示,而 补充数据。③研究方法不是病例对照研究或随机对每日膳食摄入量结果以表格展示 照实验。④研究对象为动物 2.2.1每日总摄入量有5篇文献共6组数据提及 1.3文献质量评价与资料提取我们参照Sop每日总摄入量的比较-1-1,以维生素C摄入水平 等对观察性研究文献使用的 MOOSE评价标准进行最低值Q1为界值,>Q1者为维生素C摄入水平较高 文献的质量评价,资料提取包括:基线资料(第一作对每日总摄入量进行Meta分析。因为异质性检验结 者、研究年份、国家、例数、年龄、肿瘤特征、统计指标、果表明不存在异质性(x2=7.96,P>0.05),故采用固 调查方式)以及纳入分析的原始研究数据。 定效应模型进行Meta分析,维生素C摄入水平>Q1 1.4统计分析由2人分别进行资料的收集、整理、时,病例组和对照组之间每日总摄入量差异有统计学 核对,建立相应数据库,如遇提取信息不一致情况则意义(OR0.68,95%CI0.60~0.77),见图1,较高水 进行原始文献的核查。异质性检验使用Q检验方法平摄入维生素C是宫颈癌的保护因素。 对纳入文献进行分析,如果各文献同质,采用Peto法 C1994-2013ChinaAcademicJOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

实用妇产科杂志 2013 年 3 月第 29 卷第 3 期 Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2013 Mar． Vol． 29，No． 3 与宫颈癌关系的研究中都特别进行了维生素 C 作用 的探讨，但研究结论并不一致。基于此，本研究拟采 用 Meta 分析方法，对维生素 C 与宫颈癌关系的相关 研究文献进行综合分析，旨在定量评价维生素 C 与宫 颈癌发病之间的关系，为加强宫颈癌临床防治提供参 考。 1 资料与方法 1. 1 资 料 来 源 通过检索外文数据库 ( Pubmed， Medline，Elsevier 和 Ovid) 及中文数据库( 中国期刊全 文数据库、维普科技期刊数据库和万方数据库) ，收集 1980 年 1 月至 2012 年 2 月公开发表的所有有关维生 素 C 与宫颈癌关系的研究文献，英文检索关键词: u￾terine cervical neoplasm，cervical cancer，vitamin C，as￾corbic acid，diet，nutrition status，case control，case stud* ; 中文检索关键词: 宫颈癌、宫颈肿瘤、宫颈上皮 内瘤变、维生素 C、抗坏血酸、营养、膳食。 1. 2 纳入标准与排除标准 纳入标准: ①文献为维 生素 C 与宫颈癌关系的病例对照研究或随机对照试 验，且研究对象为人。②病例组和对照组诊断明确， 病例组为新发的、经病理活检证实为高度宫颈上皮内 瘤变( CIN Ⅱ、CIN Ⅲ) 、宫颈原位癌、宫颈浸润癌; 对 照组为按年龄配对的正常妇女，无恶性肿瘤史，宫颈 癌治疗史等。③研究内容应有维生素 C 摄入水平的 测定，包括分级结果，研究中应有完整的原始数据，统 计方法恰当。④原始数据不完整者能获取补充数据。 ⑤重复报道的选取其中数据最为完全的 1 篇。⑥宫 颈病变按临床病理进行分级。排除标准: ①综述和 Meta 分析文献。②资料的原始数据不完整，未能获取 补充数据。③研究方法不是病例-对照研究或随机对 照实验。④研究对象为动物。 1. 3 文献质量评价与资料提取 我们参照 Stroup 等［4］对观察性研究文献使用的 MOOSE 评价标准进行 文献的质量评价，资料提取包括: 基线资料( 第一作 者、研究年份、国家、例数、年龄、肿瘤特征、统计指标、 调查方式) 以及纳入分析的原始研究数据。 1. 4 统计分析 由 2 人分别进行资料的收集、整理、 核对，建立相应数据库，如遇提取信息不一致情况则 进行原始文献的核查。异质性检验使用 Q 检验方法 对纳入文献进行分析，如果各文献同质，采用 Peto 法 进行固定效应模型的 Meta 分析，若存在异质性，则采 用 DerSimonian-Laird 法进行随机效应模型分析，若遇 到数据为 0 的情况，采取 Mantel 等推荐的方法进行校 正。偏倚评估采用 Begg 及 Egger 评估方法，由于 Begg 检验效能较低，故 Begg's 检验采用 a = 0. 1，Egger's 回 归采用 a = 0. 05 作为无效界值。统计分析使用 Meta 专用分析软件 Review Manager 4. 2 完成，给出 Meta 分 析的主要森林图，合并的优势比( OR 值) 及其 95% 可 信区间。 2 结 果 2. 1 文献收集和资料整理 根据所制定的检索方 式，共检索出相关文献 35 篇，最终符合标准的有 10 篇［5 ～ 14］，共 8066 例。因不同国家，不同种族维生素 C 摄入量不尽相同，具体检测维生素 C 摄入量的方法也 不完全一样，目前也无关于维生素 C 摄入水平分级的 国际指南，因此不易明确划分维生素 C 摄入量大小的 级别。但各原始研究中均有明确的分级，因此本文按 照各个原始研究不同分级( 有 9 篇文献分为 4 个等 级［5，7 ～ 14］，1 篇文献分为 3 个等级［6］) 分析维生素 C 摄 入量与宫颈癌发病之间的关系。为统一研究，我们从 低到高将维生素 C 摄入水平分为 Q1、Q2、Q3、Q4，其 中只有 3 个等级的 1 篇文献其中间等级( 135 ～ 224 mg) 将其列为 Q3。纳入本次研究相关文献的基本信 息见表 1。 2. 2 维生素 C 摄入量与宫颈癌关系的 Meta 分析 因各原始研究统计指标不尽相同，我们将按下列方法 分别对每日总摄入量和每日膳食摄入量进行分析。 其中每日总摄入量分析结果以森林图及表格展示，而 每日膳食摄入量结果以表格展示。 2. 2. 1 每日总摄入量 有 5 篇文献共 6 组数据提及 每日总摄入量的比较［5 ～ 7，12 ～ 13］，以维生素 C 摄入水平 最低值 Q1 为界值，＞Q1 者为维生素 C 摄入水平较高， 对每日总摄入量进行 Meta 分析。因为异质性检验结 果表明不存在异质性( χ2 = 7. 96，P ＞0. 05) ，故采用固 定效应模型进行 Meta 分析，维生素 C 摄入水平＞Q1 时，病例组和对照组之间每日总摄入量差异有统计学 意义( OR 0. 68，95% CI 0. 60 ～ 0. 77) ，见图 1，较高水 平摄入维生素 C 是宫颈癌的保护因素。 ·185·

186· 实用妇产科杂志2013年3月第29卷第3期 Journal of Practical Obstetrics and gynecology2013Mar.Vo.29,N.3 表1纳入文献基本信息 Tab 1 The basic information of included studies 乍者 年份(y)国家TC(m)年龄(岁)肿瘤特征统计指标 Q1~Q4摄入量 调查方式 每日总摄入量(mg):Q1≤94:Q294~ 朝鲜144/288 日膳食接入量每日食摄入量(my:058:2问卷 87~113:Q3113~146:Q4>146 239197921-90 每日总摄入量 每日总摄入量(mg):Q1≤134:Q2 问卷 135~224:03>224 每日总摄入量( servings):Q1≤0.10 Shannon等D-2002美国50/125 SC每日总摄入量 Q20.10~0.22:030.22~0.43;Q4>问卷 每日总摄入量( ):Q1≤0.16 Shannon等D-12002 134/384 每日总摄入量 Q20.16~0.40:030.40~0.78:Q4>问卷 每日膳食摄入量(mg):Q1<50.7:Q2 Kjellberg等2000瑞典104/29625~59CNⅡ~Ⅲ每日膳食摄入量50.7-79.1:Q379.1~1102:Q4 Perreault等1989 189/227 0~74 Cc每日膳食摄入量每日膳食摄入量(mg:Q<28:02问卷 k+等0190美国21802048c每日膳食摄入量每日膳食摄入量(mg:Q1≤9:02间卷 1990美国218/49820~ ICC每日膳食摄入 每日膳食摄入量(mg):Q1≤93:Q2 94~145:Q3146~2l1:(4≥212 问卷 266/408 每日总摄入量 198间卷 Herrero等 91哥斯达黎加7481141170CC每日总摄入量每日总摄入量(mg):Ql<153:Q2<25 Q3<314:Q4≥314 Bwk等 1988澳大利亚100/10018~65 ISC 每日膳食摄入量每日膳食摄入量(mg):Q1<106:02问卷 06~169:Q3170~279;4≥28 注:CC:宫颈癌;IsC:原位癌;ICC:侵袭性宫颈癌;CN:宫颈上皮内瘤变 病例组 对照组 OR(固定效应) 权重 OR(固定效应) 研究文献 95%C Shannon等(2002)7 93/125 1.57[0.69~3.58] Slattery等(1990)12 301/408 16.40 0.59[0.42-0.82] Herrero等(1991)13 1059/1411 67 Shannon等(2002)7m 0.98[0.62-1.54 Ghosh等(2008)61 134/239 653/979 20.67 0.64[0.48-0.85 Km等(2010)5 91/144 216/288 0.57[0.37-0.88 总例数(95%CI 1581 3595 100.00 0.68[0.60-0.77] 总效应例数:1033(病例组),2610(对照组) 异质性检验x2=7.96,=5(P=0.16),2=37.2% 总效应检验值:Z=5.85(P<0.000 病例组 对照组 图1每日总摄入量>Q1森林图 Fig 1 The forest plot of the daily total vitamin C intake greater than QI 进一步按维生素C不同摄入量水平进行亚组分(OR0.89,95%CI0.69~1.16)。但维生素CQ3、Q4 析,根据异质性检验结果,采用随机效应模型,可以发亚组P均小于0.05,两组每日总摄入量差异有统计学 现,随着维生素C总摄入水平的增加,宫颈癌发病风意义(OR0.65,95%CI0.55~0.77;OR0.59,95%CI 险呈下降趋势(见图2)。维生素CQ2亚组尚不能认0.43~0.81)。且当摄入维生素C处于最低水平时, 为病例组和对照组每日总摄入量差异有统计学意义是最高维生素C摄入水平发生宫颈癌风险的1.5倍。 C1994-2013ChinaAcademicJOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

实用妇产科杂志 2013 年 3 月第 29 卷第 3 期 Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2013 Mar． Vol． 29，No． 3 表 1 纳入文献基本信息 Tab 1 The basic information of included studies 作者 年份( y) 国家 T /C( n) 年龄( 岁) 肿瘤特征 统计指标 Q1 ～ Q4 摄入量 调查方式 Kim 等［5］ 2010 朝鲜 144 /288 20 ～ 75 CC 每日总摄入量，每 日膳食摄入量 每日总摄入量( mg) : Q1≤94; Q2 94 ～ 123; Q3 123 ～ 174; Q4＞174; 每日膳 食 摄 入 量 ( mg ) : Q1 ≤87; Q2 87 ～ 113; Q3 113 ～ 146; Q4＞146 问卷 Ghosh 等［6］ 2008 美国 239 /979 21 ～ 90 CC 每日总摄入量 每 日 总 摄 入 量 ( mg ) : Q1 ≤ 134; Q2 135 ～ 224; Q3＞224 问卷 Shannon 等［7－I］ 2002 美国 50 /125 ≤29 29 ～ 50 ≥50 ISC 每日总摄入量 每日 总 摄 入 量( servings) : Q1 ≤0. 10; Q2 0. 10 ～ 0. 22; Q3 0. 22 ～ 0. 43; Q4 ＞ 0. 43 问卷 Shannon 等［7-Ⅱ］ 2002 美国 134 /384 ≤29 29 ～ 50 ≥50 ICC 每日总摄入量 每日 总 摄 入 量( servings) : Q1 ≤0. 16; Q2 0. 16 ～ 0. 40; Q3 0. 40 ～ 0. 78; Q4 ＞ 0. 78 问卷 Kjellberg 等［8］ 2000 瑞典 104 /296 25 ～ 59 CINⅡ ～ Ⅲ 每日膳食摄入量 每日膳食 摄 入 量( mg) : Q1 ＜ 50. 7; Q2 50. 7 ～ 79. 1; Q3 79. 1 ～ 110. 2; Q4 ≥ 110. 2 问卷 Verreault 等［9］ 1989 美国 189 /227 20 ～ 74 ICC 每日膳食摄入量 每日膳食 摄 入 量( mg) : Q1 ＜ 28. 8; Q2 28. 8 ～ 45. 2; Q3 45. 3 ～ 77. 2; Q4≥77. 3 问卷 Ziegler 等［10］ 1990 美国 228 /498 20 ～ 74 ISC 每日膳食摄入量 每日膳 食 摄 入 量 ( mg ) : Q1 ≤93; Q2 94 ～ 145; Q3 146 ～ 211; Q4≥212 问卷 Ziegler 等［11］ 1990 美国 218 /498 20 ～ 74 ICC 每日膳食摄入量 每日膳 食 摄 入 量 ( mg ) : Q1 ≤93; Q2 94 ～ 145; Q3 146 ～ 211; Q4≥212 问卷 Slattery 等［12］ 1990 美国 266 /408 20 ～ 59 CC 每日总摄入量 每日 总 摄 入 量 ( mg ) : Q1 ≤ 86. 8; Q2 86. 9 ～ 124. 0; Q3 124. 1 ～ 178. 9; Q4 ＞ 178. 9 问卷 Herrero 等［13］ 1991 哥斯达黎加 748 /1411 ＜70 ICC 每日总摄入量 每日总摄入量( mg) : Q1＜153; Q2＜225; Q3＜314; Q4≥314 问卷 Brock 等［14］ 1988 澳大利亚 100 /100 18 ～ 65 ISC 每日膳食摄入量 每日膳 食 摄 入 量 ( mg ) : Q1 ＜ 106; Q2 106 ～ 169; Q3 170 ～ 279; Q4≥280 问卷 注: CC: 宫颈癌; ISC: 原位癌; ICC: 侵袭性宫颈癌; CIN: 宫颈上皮内瘤变 图 1 每日总摄入量＞Q1 森林图 Fig 1 The forest plot of the daily total vitamin C intake greater than Q1 进一步按维生素 C 不同摄入量水平进行亚组分 析，根据异质性检验结果，采用随机效应模型，可以发 现，随着维生素 C 总摄入水平的增加，宫颈癌发病风 险呈下降趋势( 见图 2) 。维生素 C Q2 亚组尚不能认 为病例组和对照组每日总摄入量差异有统计学意义 ( OR 0. 89，95% CI 0. 69 ～ 1. 16) 。但维生素 C Q3、Q4 亚组 P 均小于 0. 05，两组每日总摄入量差异有统计学 意义( OR 0. 65，95% CI 0. 55 ～ 0. 77; OR 0. 59，95% CI 0. 43 ～ 0. 81) 。且当摄入维生素 C 处于最低水平时， 是最高维生素 C 摄入水平发生宫颈癌风险的 1. 5 倍。 ·186·

实用妇产科杂志2013年3月第29卷第3期 Journal of Practical Obstetrics and Gynecology2013Mar.Wol.29,No.3 研究文献 病例组 对照组 OR(随机效应) 权重OR(随机效应) 95%CI lannon等(2002)7-1 8/17 1.920.95[0.32-2.78] Slattery等(1990)2 62/162 6.730.67[0.44~1.02] ro等(1991)1 355/707 9.700.84[0.66~1.06 Shannon等 96/19 5.461.56[0.93~2.61 im等(2010)5 14/97 72/14 0.83[0.50~1.3 组总例数(95%CD 819 1311 29.260.89[0.69~1.16 效应例数:376(病例组),652(对照组) 异质性检验:X2=6.56,df=4(P=0.16),P=39.1% 效应检验值:Z=0.85(P=0.39) Shannon等(2002)7-1 32/64 2.181.33[0.49~3.60 6.690.660.43~1.00 Herrero等(1991)1 146/393 52/704 9.420.59[0.46~0.76 95/191 4.500.65[0.36~1,20 Ghosh等(2008)6 80/185 327/653 8.120.76[0.55~1.06 8/81 2/14 4.940.53[0.30~0.93] 亚组总例数(95%CD 1961 35.860.65[0.55~0.77 效应例数:348(病例组,)976(对照组) 异质性检验:x2=3.94.df=5(P=0.56)2=0% 效应检验值:Z=5.14(P<0.00001) Shannon等(2002)7 21/30 31/63 2.462.41[0.96~6.07 Slattery等(190)12 44/144 104/211 6.350.45[0.29~0.71 terrero等(1991)3 146/393 352/704 9.420.59[0.46~0.76 Shannon等(2002)- 7/193 4.680.730.40~1.31] 7.580.51[0.36~0.74 9/7 72/144 1.400.360.19~0.66 亚组总例数(95%C1) 34.880.59[0.43~0.81] 效应例数:309(病例组),982(对照组) 异质性检验:x2=13.59,df=5(P=0.02),P2=63.2% 效应检验值:Z=3,28(P=0.001) 总例数(95%CD 100.00.69[0.59~0.82] 效应例数:1033(病例 异质性检验:x2=36.20,df=16(P=0.003),P2=55.8% 总效应检验值:Z=4.40(P<0.0001) 0.10.20.5 时照组 图2不同亚组每日总摄入量比较森林图 ig 2 The forest plot of the daily total vitamin C intake in different sub-groups 2.2.2每日膳食摄入量6篇文献提及每日膳食摄的保护因素。进一步分析3个亚组,根据异质性检验 入量的比较3-1:,异质性检验结果显示差异无统结果采用随机效应模型(见表2),随着维生素C每日 计学意义(x2=2.34,P>0.05),采用固定效应模型进膳食摄入水平的增加,宫颈癌发病风险呈明显下降趋 行Meta分析,维生素C摄入水平>Q1时,病例组和对势,Q2、Q3、Q4亚组均P<0.05,病例组和对照组每日 照组之间每日膳食摄入量差异有统计学意义(见表膳食摄入量差异有统计学意义。 2),因此维生素C的每日膳食摄入水平较高是宫颈癌 表2维生素C与宫颈癌的关系 Tab 2 The relationship between vitamin c and cervical cancer 病例组(n) 对照组(n) 95%CI 每日总摄入量(高摄入与低摄入比较) 3595 每日总摄入量(不同水平摄入与低摄入比较) 1311 08 0.55~0.77 0.43~0.81 63.2 每日膳食摄入量(高摄入与低摄入比较 >Q1 1907 0.67 0.57~0.80 0.0 每日膳食摄入量(不同水平摄入与低摄入比较) Q2 0.80 0.66~0.99 0.0 0.55~0.85 0.34~0.69 C1994-2013ChinaAcademicJOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

实用妇产科杂志 2013 年 3 月第 29 卷第 3 期 Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2013 Mar． Vol． 29，No． 3 图 2 不同亚组每日总摄入量比较森林图 Fig 2 The forest plot of the daily total vitamin C intake in different sub-groups 2. 2. 2 每日膳食摄入量 6 篇文献提及每日膳食摄 入量的比较［5，8 ～ 11，14］，异质性检验结果显示差异无统 计学意义( χ2 = 2. 34，P ＞0. 05) ，采用固定效应模型进 行 Meta 分析，维生素 C 摄入水平＞Q1 时，病例组和对 照组之间每日膳食摄入量差异有统计学意义( 见表 2) ，因此维生素 C 的每日膳食摄入水平较高是宫颈癌 的保护因素。进一步分析 3 个亚组，根据异质性检验 结果采用随机效应模型( 见表 2) ，随着维生素 C 每日 膳食摄入水平的增加，宫颈癌发病风险呈明显下降趋 势，Q2、Q3、Q4 亚组均 P ＜0. 05，病例组和对照组每日 膳食摄入量差异有统计学意义。 表 2 维生素 C 与宫颈癌的关系 Tab 2 The relationship between vitamin c and cervical cancer 摄入率 病例组( n) 对照组( n) OR 95% CI P I 2 ( % ) 每日总摄入量( 高摄入与低摄入比较) ＞Q1 1581 3595 0. 68 0. 60 ～ 0. 77 ＜0. 05 37. 2 每日总摄入量( 不同水平摄入与低摄入比较) Q2 819 1311 0. 89 0. 69 ～ 1. 16 ＞0. 05 39. 1 Q3 896 1961 0. 65 0. 55 ～ 0. 77 ＜0. 05 0. 0 Q4 857 1967 0. 59 0. 43 ～ 0. 81 ＜0. 05 63. 2 每日膳食摄入量( 高摄入与低摄入比较) ＞Q1 983 1907 0. 67 0. 57 ～ 0. 80 ＜0. 05 0. 0 每日膳食摄入量( 不同水平摄入与低摄入比较) Q2 620 1019 0. 80 0. 66 ～ 0. 99 ＜0. 05 0. 0 Q3 553 965 0. 68 0. 55 ～ 0. 85 ＜0. 05 0. 0 Q4 474 901 0. 49 0. 34 ～ 0. 69 ＜0. 05 50. 5 ·187·

188· 实用妇产科杂志2013年3月第29卷第3期 Journal of Practical Obstetrics and gynecology2013Mar.Vo.29,N.3 2.3偏倚评估为探讨文献的发表情况对目前硏究少。以上局限虽然对结果造成了一定的影响,但仍然 结果的影响,我们采用Eger回归和Begg检验对3个可以提示维生素C和宫颈癌发病之间有一定关联。 亚组进行分析,其结果差异均无统计学意义(t=2.47 综上所述,就目前研究而言,可以认为维生素C P=0.586;t=0.13,P=0.899),目前尚不能认为存在是宫颈癌的保护因素,但关于维生素C摄入量的分级 发表偏倚。 标准以及最大摄入量等问题还需进一步探讨。要让 3讨论 其在临床上广泛应用,还需大量的病例对照及随机对 照实验的支持和更深一步的机制研究。 宫颈癌作为威胁妇女身体健康的主要杀手之一, 其最主要的发病原因是HPⅤ感染。但流行病学显 参考文献 示,临床上80%的妇女曾有HPV的感染,其中仅 u] Jenkins M, Chirivadnternati M, Mirandola L, et al. Perspective for 5%~10%的高危HPV持续感染者进展为宫颈癌 prophylaxis and treatment of cervical cancer: an immunological ap- 因此,与HPⅤ感染相关的协同因素的研究一直备受 2] Bierkens M, Wilting SM, van Wieringen WN, et al. HPV type-related 关注。除了宿主的遗传易感性等因素之外,营养膳食 chromosomal profiles in high-grade cervical intraepithelial neoplasia 因素在人们生活中的暴露频率最高,亦被认为是宫颈 D. BMC Cancer,2012,12(36):1-10. 癌的可能促发因素之 B] Chattopadhyay K. A comprehensive review on host genetic susceptibil 维生素C作为营养膳食因素中比较重要的部分, ity to human papillomavirus infection and progression to cervical DI Indian J Hum Genet, 2011, 17(3): 132-144 已有基础研究文献报道了其对宫颈癌细胞株的影响 4] Stroup DF, Berlin JA, Morton SC,et al. Metaanalysis of observational Room等吗、Redy等、李能等和冯刚等都 对维生素C与宫颈癌Hela细胞生长的关系进行了研 servational studies in epidemiology( MOoSE) group [].JAMA 究,结论均表明维生素C可以增强其他药物对Hela 2000,283(15):2008-2012 细胞生长的抑制作用。关于维生素C抑制宫颈癌细 15] Kim J, Kim MK, Lee JK, et al. Intakes of vitamin A, C, and E, and he- 胞生长的作用机制集中认为是阻滞宫颈癌细胞于 ta-earotene are associated with risk of cervical cancer a case-control ludy in Korea [l. Nutr Cancer, 2010, 62(2):181-189. G0/G1期,从而诱导细胞凋亡。而更深一步的机的chsc,BaA,MikB.a. Dietary intakes of selected 制还有待探讨。在临床研究中,国内外学者均做了营 trients and food groups and risk of cervical cancer []. Nutr Cancer, 养膳食因素与宫颈癌关系的病例对照研究,但由于具 2008,60(3):331-341 体关注内容以及测量方式的不同,国内主要集中于大 [] Shannon ], Thomas DB, Ray RM, et al. Dietary risk factors for invasiv 方向的研究(水果、蔬菜、鱼虾等),并未具体列出维生 and in-situ cervical carcinomas in Bangkok, Thailand D].Cancer Causes Control, 2002,13(8): 691-699 素C的相关数据,但均提及维生素C对宫颈癌有一定 8] Kjellberg L, Hallmans G, Ahren AM, et al. Smoking, diet, pregnancy 的影响2。本研究结果发现病例组和对照组相比 and oral contraceptive use as risk factors for cervical intraepithelial 无论是以每日总摄入量为指标还是以每日膳食摄入 neoplasia in relation to human papillomavirus infection []. Br J 量为指标,较高的维生素C摄入量(摄入水平>Q1)是 Cancer,2000,82(7):1332-1338 宫颈癌发病的保护因素,两组之间差异有统计学意 9] Verreault R, Chu J, Mandelson M, et al. A case-control study of diet 义。进一步分析各等级(Q2、Q3、Q4)病例组和对照组 and invasive cervical cancer [J]. Int J Cancer, 1989, 43(6) 之间的差异,发现随着维生素C含量的增加,宫颈癌 [10 Ziegler RG, ones CJ, Brinton la,eal. Diet and the risk of in situ 的发病风险逐渐降低。 cervical among white the united states [l.Cancer 然而,本研究结论亦面临进一步临床推广的局 ,2( 限:其一,维生素C摄入量分级不统一,因此,按照各 [1] Ziegler RG, Brinton LA, Hamman RF, et al. Diet and the risk of inva 原始研究统一分为4个等级,这样势必导致部分信息 ive cervical cancer among white women in the united states [.Am J Epidemiol1990,132(3):432-445 的丢失和错位。其二,各原始研究文献中并未提及维2] Slattery ML, Abbott Tm,Oeml,al. Dietary vitamins A,C,amdE 生素C的最大摄入量,而维生素C摄入过多,可引起 and selenium as risk factors for cervical cancer []. Epidemiology 腹泻、尿路结石等并发症。其三,各个研究存在民族、 地区、年龄的差异,导致同质性差。其四,部分原始文 [3] Herrero R, Potischman N, Brinton LA, et al. A casecontrol study of 献提供的研究总例数与各个等级相加的例数不符,我 nutrient status and invasive cervical cancer. I Dietary indicators D] Am J Epidemiol,1991,134(11):1335-1346. 们采取将各等级例数相加得到总例数的方法进行分 [14] Brock KE, Berry G, Mock PA, et al. Nutrients in diet and plasma 析,可能导致一些数据信息的丢失。而本文中最主要 risk of in situ cervical cancer [l. J Natl Cancer Inst, 1988, 80(8) 的还是关于维生素C与宫颈癌关系临床研究的文献 580-585 C1994-2013ChinaAcademicJOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

实用妇产科杂志 2013 年 3 月第 29 卷第 3 期 Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2013 Mar． Vol． 29，No． 3 2. 3 偏倚评估 为探讨文献的发表情况对目前研究 结果的影响，我们采用 Egger 回归和 Begg 检验对 3 个 亚组进行分析，其结果差异均无统计学意义( t = 2. 47， P = 0. 586; t = 0. 13，P = 0. 899) ，目前尚不能认为存在 发表偏倚。 3 讨 论 宫颈癌作为威胁妇女身体健康的主要杀手之一， 其最主要的发病原因是 HPV 感染。但流行病学显 示，临 床 上 80% 的 妇 女 曾 有 HPV 的 感 染，其 中 仅 5% ～ 10% 的高危 HPV 持续感染者进展为宫颈癌。 因此，与 HPV 感染相关的协同因素的研究一直备受 关注。除了宿主的遗传易感性等因素之外，营养膳食 因素在人们生活中的暴露频率最高，亦被认为是宫颈 癌的可能促发因素之一。 维生素 C 作为营养膳食因素中比较重要的部分， 已有基础研究文献报道了其对宫颈癌细胞株的影响。 Roomi 等［15］、Reddy 等［16］、李能等［17］ 和冯刚等［18］ 都 对维生素 C 与宫颈癌 Hela 细胞生长的关系进行了研 究，结论均表明维生素 C 可以增强其他药物对 Hela 细胞生长的抑制作用。关于维生素 C 抑制宫颈癌细 胞生长的作用机制集中认为是阻滞宫颈癌细胞于 G0 /G1 期，从而诱导细胞凋亡［19］。而更深一步的机 制还有待探讨。在临床研究中，国内外学者均做了营 养膳食因素与宫颈癌关系的病例对照研究，但由于具 体关注内容以及测量方式的不同，国内主要集中于大 方向的研究( 水果、蔬菜、鱼虾等) ，并未具体列出维生 素 C 的相关数据，但均提及维生素 C 对宫颈癌有一定 的影响［20，21］。本研究结果发现病例组和对照组相比， 无论是以每日总摄入量为指标还是以每日膳食摄入 量为指标，较高的维生素 C 摄入量( 摄入水平＞Q1) 是 宫颈癌发病的保护因素，两组之间差异有统计学意 义。进一步分析各等级( Q2、Q3、Q4) 病例组和对照组 之间的差异，发现随着维生素 C 含量的增加，宫颈癌 的发病风险逐渐降低。 然而，本研究结论亦面临进一步临床推广的局 限: 其一，维生素 C 摄入量分级不统一，因此，按照各 原始研究统一分为 4 个等级，这样势必导致部分信息 的丢失和错位。其二，各原始研究文献中并未提及维 生素 C 的最大摄入量，而维生素 C 摄入过多，可引起 腹泻、尿路结石等并发症。其三，各个研究存在民族、 地区、年龄的差异，导致同质性差。其四，部分原始文 献提供的研究总例数与各个等级相加的例数不符，我 们采取将各等级例数相加得到总例数的方法进行分 析，可能导致一些数据信息的丢失。而本文中最主要 的还是关于维生素 C 与宫颈癌关系临床研究的文献 少。以上局限虽然对结果造成了一定的影响，但仍然 可以提示维生素 C 和宫颈癌发病之间有一定关联。 综上所述，就目前研究而言，可以认为维生素 C 是宫颈癌的保护因素，但关于维生素 C 摄入量的分级 标准以及最大摄入量等问题还需进一步探讨。要让 其在临床上广泛应用，还需大量的病例对照及随机对 照实验的支持和更深一步的机制研究。 参 考 文 献 ［1］ Jenkins M，Chiriva-Internati M，Mirandola L，et al． Perspective for prophylaxis and treatment of cervical cancer: an immunological ap￾proach［J］． Int Rev Immunol，2012，31( 1) : 3－21. ［2］ Bierkens M，Wilting SM，van Wieringen WN，et al． HPV type-related chromosomal profiles in high-grade cervical intraepithelial neoplasia ［J］． BMC Cancer，2012，12( 36) : 1－10. ［3］ Chattopadhyay K． A comprehensive review on host genetic susceptibil￾ity to human papillomavirus infection and progression to cervical cancer［J］． Indian J Hum Genet，2011，17( 3) : 132－144. ［4］ Stroup DF，Berlin JA，Morton SC，et al． Meta-analysis of observational studies in epidemiology: a proposal for reporting． Meta-analysis of ob￾servational studies in epidemiology ( MOOSE) group［J］． JAMA， 2000，283( 15) : 2008－2012. ［5］ Kim J，Kim MK，Lee JK，et al． Intakes of vitamin A，C，and E，and be￾ta-carotene are associated with risk of cervical cancer: a case-control study in Korea［J］． Nutr Cancer，2010，62( 2) : 181－189. ［6］ Ghosh C，Baker JA，Moysich KB，et al． Dietary intakes of selected nu￾trients and food groups and risk of cervical cancer［J］． Nutr Cancer， 2008，60( 3) : 331－341. ［7］ Shannon J，Thomas DB，Ray RM，et al． Dietary risk factors for invasive and in-situ cervical carcinomas in Bangkok，Thailand［J］． Cancer Causes Control，2002，13( 8) : 691－699. ［8］ Kjellberg L，Hallmans G，Ahren AM，et al． Smoking，diet，pregnancy and oral contraceptive use as risk factors for cervical intra-epithelial neoplasia in relation to human papillomavirus infection［J］． Br J Cancer，2000，82( 7) : 1332－1338. ［9］ Verreault R，Chu J，Mandelson M，et al． A case-control study of diet and invasive cervical cancer［J］． Int J Cancer，1989，43 ( 6 ) : 1050－1054. ［10］ Ziegler RG，Jones CJ，Brinton LA，et al． Diet and the risk of in situ cervical cancer among white women in the united states［J］． Cancer Causes Control，1991，2( 1) : 17－29. ［11］ Ziegler RG，Brinton LA，Hamman RF，et al． Diet and the risk of inva￾sive cervical cancer among white women in the united states［J］． Am J Epidemiol，1990，132( 3) : 432－445. ［12］ Slattery ML，Abbott Tm，Overall JJ，et al． Dietary vitamins A，C，and E and selenium as risk factors for cervical cancer［J］． Epidemiology， 1990，1( 1) : 8－15. ［13］ Herrero R，Potischman N，Brinton LA，et al． A case-control study of nutrient status and invasive cervical cancer． I Dietary indicators［J］． Am J Epidemiol，1991，134( 11) : 1335－1346. ［14］ Brock KE，Berry G，Mock PA，et al． Nutrients in diet and plasma and risk of in situ cervical cancer［J］． J Natl Cancer Inst，1988，80( 8) : 580－585. ·188·