成分,其活性成分往往不明确,杂质含量较高,服用量大,使得中药缓释制剂的 研究很难进行。在中医药理论指导下,根据处方的功能主治,结合药效学试验, 对中药进行提取、分离、纯化,这是中药缓释制剂与西药缓释制剂最大区别之处, 也是中药缓释制剂制备的关键技术之一,是中药制剂成型工艺的基础。 近年来,超临界流体萃取法、超声提取法、加压逆流提取法、酶法、旋转提 取法等新提取方法的广泛应用,大大地提高了提取效率,降低了有效成分的损耗。 同时,新的分离与纯化方法如絮凝法、大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法、 分子蒸馏技术等的应用,使中药提取物“去粗存精”更加完善。不仅使分离纯化 的操作易于进行,杂质去除比较完全,而且能很好地保存有效成分。 22主要有效成分的确定及其药代动力学研究 中药及其复方成分复杂,包括有效成分、无效成分、毒性成分,如何确定中 药或中药复方中的有效成分呢?首先必须选择适宜的溶媒,将药材进行提取,应 用化学分离手段,按化学性质将复杂的化学成分或组分进行分类,然后在中医药 理论的指导下,根据处方的功能主治选择合适的药理模型和指标,对分离的各部 分进行体内外的药效学试验,确定有效组分或有效成分,最后对有效成分进行结 构分析与鉴定。 有效成分必须被机体吸收进入血液循环,传输到靶器官、靶组织才能发挥疗 效,也就是说方剂中的有效成分必须是能被机体吸收利用并在体内产生与方剂治 疗作用相关的药效作用的化学成分。在有效成分确定的基础上,对有效成分进行 体内药代动学试验及药效动力学试验,获取吸收速度常数(Ka)、表观分布容积 (V)、消除速度常数(K)、绝对生物利用度(F)等药动学参数,并依据各主要有效成 分在制剂的地位或权重,通过获得的药动学参数设计缓释给药系统的剂量与用 量,为理想中药缓释制剂研究奠定基础 23缓控释制剂处方设计 首先应根据处方中主要有效成分的药动学及药效学参数,如有效血药浓度 生物半衰期等确定处方剂量及给药途径,选择满足于临床需要的剂型。再根据各 种剂型的制备特点,选择相应的制备方法及辅料
成分，其活性成分往往不明确，杂质含量较高，服用量大，使得中药缓释制剂的 研究很难进行。在中医药理论指导下，根据处方的功能主治，结合药效学试验， 对中药进行提取、分离、纯化，这是中药缓释制剂与西药缓释制剂最大区别之处， 也是中药缓释制剂制备的关键技术之一，是中药制剂成型工艺的基础。 近年来，超临界流体萃取法、超声提取法、加压逆流提取法、酶法、旋转提 取法等新提取方法的广泛应用，大大地提高了提取效率，降低了有效成分的损耗。 同时，新的分离与纯化方法如絮凝法、大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法、 分子蒸馏技术等的应用，使中药提取物“去粗存精”更加完善。不仅使分离纯化 的操作易于进行，杂质去除比较完全，而且能很好地保存有效成分。 2.2 主要有效成分的确定及其药代动力学研究 中药及其复方成分复杂，包括有效成分、无效成分、毒性成分，如何确定中 药或中药复方中的有效成分呢？首先必须选择适宜的溶媒，将药材进行提取，应 用化学分离手段，按化学性质将复杂的化学成分或组分进行分类，然后在中医药 理论的指导下，根据处方的功能主治选择合适的药理模型和指标，对分离的各部 分进行体内外的药效学试验，确定有效组分或有效成分，最后对有效成分进行结 构分析与鉴定。 有效成分必须被机体吸收进入血液循环，传输到靶器官、靶组织才能发挥疗 效，也就是说方剂中的有效成分必须是能被机体吸收利用并在体内产生与方剂治 疗作用相关的药效作用的化学成分。在有效成分确定的基础上，对有效成分进行 体内药代动学试验及药效动力学试验，获取吸收速度常数(Ka)、表观分布容积 (V)、消除速度常数(K)、绝对生物利用度(F)等药动学参数，并依据各主要有效成 分在制剂的地位或权重，通过获得的药动学参数设计缓释给药系统的剂量与用 量，为理想中药缓释制剂研究奠定基础。 2.3 缓控释制剂处方设计 首先应根据处方中主要有效成分的药动学及药效学参数，如有效血药浓度、 生物半衰期等确定处方剂量及给药途径，选择满足于临床需要的剂型。再根据各 种剂型的制备特点，选择相应的制备方法及辅料
如果是以中药中提取分离的单体成分作为中药缓控释制剂的中间体,由于其 纯度髙、结晶性好,物理化学性质比较清楚,易于筛选出适宜的缓释辅料和设计 出合理的制剂处方制成理想的缓控释制剂,其制备成型工艺与化学药品缓控释制 剂研究无本质上的区别。然而,大多数中药及其复方很难以一个或几个单体成分 作为中间体原料,一般为有效部位或有效成分群,是由许多成分组成的混合体 其形式一般为膏状物或无定形粉末,物理化学性质也比较复杂,给缓控释辅料的 筛选及制剂处方的设计加大了难度。因此,大多数中药缓控释制剂的研究不能完 全照搬化学药品缓控释制剂的方法,必须根据中间体的性质,借鉴化学药品缓控 释制剂的理论与技术,通过大量的试验研究,筛选适宜的缓释制剂的的辅料,并 对制剂处方及成型工艺进行优化,是中药缓释制剂研究的关键之一。 24缓控释制剂的质量综合评价 长期以来,中药制剂的质量控制一直制约着中药的现代化,其主要原因是中 药化学成分复杂、影响因素多、有效成分不清楚、并且含量低,难以使中药制剂 的质量达到稳定可控的要求。 并非所有的中药有效成分都能作为指标成分来对制剂的质量进行监控,因为 目前中药中的很多有效成分结构并不清楚,没有相应的对照品及检测方法。如何 选择中药制剂的指标成分呢?首先,指标成分应该是中药中的特征成分,并能反 映该中药在制剂中的存在及程度;其次,该成分应具有稳定、可行的检测手段和 方法;再次,该成分应是活性成分,最好是有效成分。 指标成分确定后,才能有效地监控中药制剂的质量,建立相应的质量评价体 系(检测项目、方法、标准)。中药缓释制剂的质量评价体系,应该包括以下5 个方面的内容。(1)制剂学常规项目的检查,如片剂的外观、片重差异等,小丸 的水分、圆整度、重量差异等,微球的外观特性、粒度分布、流动性等。(2)定 性检査,包括化学特征反应检识、薄层色谱检识等(3)指标成分的定量测定。(4) 制剂体外释药特性与体内药物代谢动力学过程,及体内外释药的相关性测定。(5) 建立中药缓释制剂色谱的指纹图谱。对中药缓释制剂的质量进行综合评价,保证 制剂临床的有效性及质量的可控性。9
如果是以中药中提取分离的单体成分作为中药缓控释制剂的中间体，由于其 纯度高、结晶性好，物理化学性质比较清楚，易于筛选出适宜的缓释辅料和设计 出合理的制剂处方制成理想的缓控释制剂，其制备成型工艺与化学药品缓控释制 剂研究无本质上的区别。然而，大多数中药及其复方很难以一个或几个单体成分 作为中间体原料，一般为有效部位或有效成分群，是由许多成分组成的混合体， 其形式一般为膏状物或无定形粉末，物理化学性质也比较复杂，给缓控释辅料的 筛选及制剂处方的设计加大了难度。因此，大多数中药缓控释制剂的研究不能完 全照搬化学药品缓控释制剂的方法，必须根据中间体的性质，借鉴化学药品缓控 释制剂的理论与技术，通过大量的试验研究，筛选适宜的缓释制剂的的辅料，并 对制剂处方及成型工艺进行优化，是中药缓释制剂研究的关键之一。 2.4 缓控释制剂的质量综合评价 长期以来，中药制剂的质量控制一直制约着中药的现代化，其主要原因是中 药化学成分复杂、影响因素多、有效成分不清楚、并且含量低，难以使中药制剂 的质量达到稳定可控的要求。 并非所有的中药有效成分都能作为指标成分来对制剂的质量进行监控，因为 目前中药中的很多有效成分结构并不清楚，没有相应的对照品及检测方法。如何 选择中药制剂的指标成分呢？首先，指标成分应该是中药中的特征成分，并能反 映该中药在制剂中的存在及程度；其次，该成分应具有稳定、可行的检测手段和 方法；再次，该成分应是活性成分，最好是有效成分。 指标成分确定后，才能有效地监控中药制剂的质量，建立相应的质量评价体 系（检测项目、方法、标准）。中药缓释制剂的质量评价体系，应该包括以下 5 个方面的内容。(1)制剂学常规项目的检查，如片剂的外观、片重差异等，小丸 的水分、圆整度、重量差异等，微球的外观特性、粒度分布、流动性等。(2)定 性检查，包括化学特征反应检识、薄层色谱检识等 (3)指标成分的定量测定。(4) 制剂体外释药特性与体内药物代谢动力学过程，及体内外释药的相关性测定。（5） 建立中药缓释制剂色谱的指纹图谱。对中药缓释制剂的质量进行综合评价，保证 制剂临床的有效性及质量的可控性。[9]
25中药缓控释制剂释药机理的研究 中药缓控释制剂的释药机理与化学药品缓控释制剂的释药机理是相同的,只 是由于中药本身固有的复杂性,其影响因素多,使得其释药机理的硏究有相当的 难度,目前关于中药缓控释制剂的释药机理的硏究还处于探索阶段,这方面的硏 究也逐渐增多。缓控释系统按结构及聚合物的性质不同,可以分为贮库型或膜控 型、渗透泵型、骨架型和生物降解型。 贮库型或膜控型释药系统的释药机理是扩散控释,主要是通过大孔膜、微孔 膜和无孔膜的途径进行扩散,释药速率主要取决于聚合物膜的性质、形状、厚度、 面积以及系统存在的形式 渗透泵型是靠系统中水溶性物质或固体盐产生的髙渗压将系统中的药物泵 出,其释药速率与半透膜的厚度、孔径、孔率、片芯的处方以及释药小孔的直径 有关,而与胃肠道的PH值无关 骨架型按系统在释药过程中完整性可分为溶蚀型骨架系统、溶胀型骨架系 统、整块系统。溶蚀型骨架系统在释药过程中骨架被溶解或降解,其释药机理与 生物降解型相似:溶胀型系统在整个释药过程中系统不被液体介质溶蚀,但能吸 收大量的液体介质(约30%90%)而体积胀大,形状可能改变,系统的释药速 率与药物本身的扩散性质及水分子摄入速率有关;整块系统是药物溶解或分散于 不溶蚀型聚合物材料中,在释药过程中保持系统的完整性,按药物在系统中的存 在形式,整块系统又分为整块溶解系统和整块分散系统,整块溶解系统是药物溶 解在非溶蚀性聚合物的骨架系统,其释药杋理较复杂,完整地计算释药过程比较 困难。整块分散系统是药物分散在非溶蚀性聚合物的骨架系统,其释药过程受到 聚合物材料、药物溶解度、几何形状、载药量以及药物粒子在释药时溶解扩散的 动态过程等因素的影响 生物降解型系统是药物被包裏、溶解或分散于聚合物中,主要通过聚合物的 降解释药,按聚合物降解的方式可分为非均匀降解(又称表面降解)和均匀降解 (又称本体降解),系统的释药过程与聚合物的降解方式和药物在聚合物中的扩 散行为有关,表面降解的释药速率与系统的表面积/体积比以及系统的形状有关, 面本体降解的释药过程与聚合物的降解方式和药物在聚合物中的扩散行为无关, 随着聚合物的降解,其释药速率增加
2.5 中药缓控释制剂释药机理的研究[10] 中药缓控释制剂的释药机理与化学药品缓控释制剂的释药机理是相同的，只 是由于中药本身固有的复杂性，其影响因素多，使得其释药机理的研究有相当的 难度，目前关于中药缓控释制剂的释药机理的研究还处于探索阶段，这方面的研 究也逐渐增多。缓控释系统按结构及聚合物的性质不同，可以分为贮库型或膜控 型、渗透泵型、骨架型和生物降解型。 贮库型或膜控型释药系统的释药机理是扩散控释，主要是通过大孔膜、微孔 膜和无孔膜的途径进行扩散，释药速率主要取决于聚合物膜的性质、形状、厚度、 面积以及系统存在的形式。 渗透泵型是靠系统中水溶性物质或固体盐产生的高渗压将系统中的药物泵 出，其释药速率与半透膜的厚度、孔径、孔率、片芯的处方以及释药小孔的直径 有关，而与胃肠道的 PH 值无关。 骨架型按系统在释药过程中完整性可分为溶蚀型骨架系统、溶胀型骨架系 统、整块系统。溶蚀型骨架系统在释药过程中骨架被溶解或降解，其释药机理与 生物降解型相似；溶胀型系统在整个释药过程中系统不被液体介质溶蚀，但能吸 收大量的液体介质（约 30%-90%）而体积胀大，形状可能改变，系统的释药速 率与药物本身的扩散性质及水分子摄入速率有关；整块系统是药物溶解或分散于 不溶蚀型聚合物材料中，在释药过程中保持系统的完整性，按药物在系统中的存 在形式，整块系统又分为整块溶解系统和整块分散系统，整块溶解系统是药物溶 解在非溶蚀性聚合物的骨架系统，其释药机理较复杂，完整地计算释药过程比较 困难。整块分散系统是药物分散在非溶蚀性聚合物的骨架系统，其释药过程受到 聚合物材料、药物溶解度、几何形状、载药量以及药物粒子在释药时溶解扩散的 动态过程等因素的影响。 生物降解型系统是药物被包裹、溶解或分散于聚合物中，主要通过聚合物的 降解释药，按聚合物降解的方式可分为非均匀降解（又称表面降解）和均匀降解 （又称本体降解），系统的释药过程与聚合物的降解方式和药物在聚合物中的扩 散行为有关，表面降解的释药速率与系统的表面积/体积比以及系统的形状有关， 面本体降解的释药过程与聚合物的降解方式和药物在聚合物中的扩散行为无关， 随着聚合物的降解，其释药速率增加
中药缓控释系统的各种释药模式较为复杂,往往是多种释药模式冋时共存。 中药缓控释机理的研究还需要作大量的工作和努力。 26中药缓控释给药系统研究总体思路流程图 处方药材 炮制加工 超声提取 提取 逆流提取 提取方法 前处理 酶法提取 分离纯化 超临界流体萃取 主要物质组分 有效 成分 药效学筛选 的确 定及 药代 有效物质组分 动力 学研 有效成分 有效成分药代动力学研究 药动学参数 处方剂量 辅料筛选 制剂处方设计 制备成品 给药途径 制备工艺优化 剂型选择 制剂常规检查 体外释放度测定 生物利用度 质量综合评价 定性检查 体内PKPD模型 稳定性考查 定量测定 体内外相关性 指纹图谱
中药缓控释系统的各种释药模式较为复杂，往往是多种释药模式同时共存。 中药缓控释机理的研究还需要作大量的工作和努力。 2.6 中药缓控释给药系统研究总体思路流程图 处方药材 前 处 理 提 取 分离纯化 炮制加工 提取溶媒 提取方法 超临界流体萃取 超声提取 逆流提取 酶法提取 有 效 成 分 的 确 定 及 药 代 动 力 学 研 究 制剂处方设计 质量综合评价 主要物质组分 药效学筛选 有效物质组分 有效成分 有效成分药代动力学研究 药动学参数 处方剂量 给药途径 剂型选择 辅料筛选 制备工艺优化 制备成品 制剂常规检查 定性检查 定量测定 体外释放度测定 体内PK-PD模型 体内外相关性 指纹图谱 稳定性考查 生物利用度
3中药缓控释给药系统的常用辅料 在进行缓控释制剂处方设计时,为达到理想的治疗效果,应先根据药物动力学原理,调 节速释和缓释部分的剂量,然后根据处方中缓释材料延效的药剂学原理,借助缓释材料 的特殊性质,选择合适的材料,使药物按设计的要求释放,以达到延效的目的。控释材 料与缓释材料有许多相同之处,通过改变药物结合或混合的方式或工艺,可表现出不同 的释药特性。不同给药途径,所需缓控释材料的种类和特性也不相同 为满足缓控释制剂的释药特性,应充分考虑缓控释制剂的适用范围及影响药 物释放的因素,还应根据不同的给药途径和不同的形式要求,合理地选择缓控释 材料 按照辅料的性质将其分为三类:水凝胶、生物降解聚合物、离子交换树脂 3.1水凝胶 水凝胶( hydroge)是一些高聚物或共聚物吸收大量水分形成的溶胀交联状 的半固体,其交联方式有共价键、离子键、范德华力和氢键。这些聚合物可以是 水溶性的,也可以是水不溶性的。水溶性凝胶在有限溶胀条件下保持凝胶状态, 过量水存在时,发生溶解。而水不溶性凝胶只能吸收有限的水分,溶胀而不溶解, 水凝胶对低分子溶质具有较好的透过性,有优良的生物相容性及较好的重现 性,具有缓控释性能,很容易合成,近年来已广泛用于各类缓控释给药系统。水 凝胶主要通过发生水化作用形成起屏障效应的凝胶控制药物的释放速度,调节不 同性能的材料与药物用量间的比例可以得到不同释药速率的制剂。水凝胶还可以 用于生物粘附制剂中,因其有较好的生物相容性,通过生物粘附作用长时间粘附 于粘膜,从而延长药物的作用时间和控制药物的释放速率 水凝胶可分为以下五类:①天然胶:明胶、果胶、海藻酸盐、角叉菜胶、瓜 耳豆胶、西黄蓍胶等;②纤维素衍生物:甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、 羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基
3 中药缓控释给药系统的常用辅料 在进行缓控释制剂处方设计时，为达到理想的治疗效果，应先根据药物动力学原理，调 节速释和缓释部分的剂量，然后根据处方中缓释材料延效的药剂学原理，借助缓释材料 的特殊性质，选择合适的材料，使药物按设计的要求释放，以达到延效的目的。控释材 料与缓释材料有许多相同之处，通过改变药物结合或混合的方式或工艺，可表现出不同 的释药特性。不同给药途径，所需缓控释材料的种类和特性也不相同。 为满足缓控释制剂的释药特性，应充分考虑缓控释制剂的适用范围及影响药 物释放的因素，还应根据不同的给药途径和不同的形式要求，合理地选择缓控释 材料。 按照辅料的性质将其分为三类：水凝胶、生物降解聚合物、离子交换树脂 3.1 水凝胶 水凝胶(hydrogel)是一些高聚物或共聚物吸收大量水分形成的溶胀交联状 的半固体，其交联方式有共价键、离子键、范德华力和氢键。这些聚合物可以是 水溶性的，也可以是水不溶性的。水溶性凝胶在有限溶胀条件下保持凝胶状态， 过量水存在时，发生溶解。而水不溶性凝胶只能吸收有限的水分，溶胀而不溶解。 水凝胶对低分子溶质具有较好的透过性，有优良的生物相容性及较好的重现 性，具有缓控释性能，很容易合成，近年来已广泛用于各类缓控释给药系统。水 凝胶主要通过发生水化作用形成起屏障效应的凝胶控制药物的释放速度，调节不 同性能的材料与药物用量间的比例可以得到不同释药速率的制剂。水凝胶还可以 用于生物粘附制剂中，因其有较好的生物相容性，通过生物粘附作用长时间粘附 于粘膜，从而延长药物的作用时间和控制药物的释放速率。 水凝胶可分为以下五类：①天然胶：明胶、果胶、海藻酸盐、角叉菜胶、瓜 耳豆胶、西黄蓍胶等；②纤维素衍生物：甲基纤维素（MC）、乙基纤维素（EC）、 羟乙基纤维素（HEC）、羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、羧甲基