缓控释给药系统 1概述 1定义 缓释和控释给药系统( sustained-release and controlled- release drug delive systems)是近年来发展最快的新型给药系统,但亦今为止,对缓、控释给药系 统的定义尚未统一,很多文献对缓、控释给药系统及缓、控释制剂未加以严格区 分,统称缓控释制剂。 《中国药典》200年版(二)部定义为:缓释制剂指口服药物在规定溶剂 中,按要求缓慢地非恒速释放,每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次 或用药的间隔时间有所延长的制剂。控释制剂指口服药物在规定溶剂中,按要求 缓慢地恒速或接近恒速释放,且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少 次或用药的间隔时间有所延长的制剂。山该定义有其不完善的地方。第一:限制 了给药途径,现在硏究的缓控释给药系统还包括注射给药,经皮给药,植入给药 等;第二:在体外的缓、控释特性并不一定能代表体内是否具有缓、控释的作用。 《中药药剂学》将缓释制剂凹定义为长效制剂或延效制剂,系指通过适当的 方法,延缓药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程,从而达到延长药 物作用的一类制剂。控释制剂到系指从制剂中以受控形式恒速(以零级或接近零 级速度)释放至作用器官或特定靶器官而发挥治疗作用的一类制剂,又称控释给 药系统或控释剂型。该控释给药系统只定义了控制药物释放的速度,目前发展起 来的还有控制药物释放时间和释放部位的制剂也应归为控释给药系统。 国外缓控释制剂的名称也不统一,有时也不严格区分,常用名有 extended-release preparations, prolonged action preparations, repeat-action preparations, retard preparations, sustained-release preparationS [41 药物剂型分类由直接供用的药剂形式如丸剂、片剂、胶囊剂、膜剂等发展到 按制剂作用特点分为给药系统的新阶段,这种系统是药剂制备的新技术、新工艺、 新方法的产物,是一种给药体系,对于具体的某一品种可称为制剂。缓控释给药 系统即根据药物释放的特点进行的分类。缓释给药系统( Sustained release drug Delivery System SRDDS)是指药物在体内非恒速地从制剂中缓慢地释放,从而
缓控释给药系统 1 概述 1.1 定义 缓释和控释给药系统（sustained-release and controlled-release drug delivery systems）是近年来发展最快的新型给药系统，但亦今为止，对缓、控释给药系 统的定义尚未统一，很多文献对缓、控释给药系统及缓、控释制剂未加以严格区 分，统称缓控释制剂。 《中国药典》2000 年版（二）部定义为：缓释制剂指口服药物在规定溶剂 中，按要求缓慢地非恒速释放，每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次 或用药的间隔时间有所延长的制剂。控释制剂指口服药物在规定溶剂中，按要求 缓慢地恒速或接近恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一 次或用药的间隔时间有所延长的制剂。[1]该定义有其不完善的地方。第一：限制 了给药途径，现在研究的缓控释给药系统还包括注射给药，经皮给药，植入给药 等；第二：在体外的缓、控释特性并不一定能代表体内是否具有缓、控释的作用。 《中药药剂学》将缓释制剂[2]定义为长效制剂或延效制剂，系指通过适当的 方法，延缓药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程，从而达到延长药 物作用的一类制剂。控释制剂[3]系指从制剂中以受控形式恒速（以零级或接近零 级速度）释放至作用器官或特定靶器官而发挥治疗作用的一类制剂，又称控释给 药系统或控释剂型。该控释给药系统只定义了控制药物释放的速度，目前发展起 来的还有控制药物释放时间和释放部位的制剂也应归为控释给药系统。 国 外 缓 控 释制 剂 的 名称 也 不 统一 ， 有 时也 不 严 格区 分 ， 常用 名 有 extended-release preparations 、 prolonged action preparations 、 repeat-action preparations、retard preparations、sustained-release preparations。[4] 药物剂型分类由直接供用的药剂形式如丸剂、片剂、胶囊剂、膜剂等发展到 按制剂作用特点分为给药系统的新阶段，这种系统是药剂制备的新技术、新工艺、 新方法的产物，是一种给药体系，对于具体的某一品种可称为制剂。缓控释给药 系统即根据药物释放的特点进行的分类。缓释给药系统（Sustained Release Drug Delivery System SRDDS ）是指药物在体内非恒速地从制剂中缓慢地释放，从而
延长药物作用的一类给药体系,对一个具体的品种可称为缓释制剂。控释给药系 统5( Controlled Release Drug Delivery System CRDDS)是指药物以受控形式恒 速(零级或近似零级)从制剂中释放到作用部位而发挥疗效的一类给药体系,对 个具体的品种可称为控释制剂。由于缓控释给药系统有许多相似之处,为方便 起见,本章将缓释与控释给药系统一起讨论 12特点 缓控释给药系统与普通给药系统相比,具有以下优点:①减少给药次数,对 半衰期短或需频繁给药的药物,可改善了病人的顺应性;②血药浓度平稳,减少 “峰谷”现象,降低毒副作用,提髙疗效;③増加药物治疗的稳定性;④避免某 些药物对胃肠道的刺激性。缓控释给药系统较普通给药系统有更多的优点,但也 存在其局限性:①价格昂贵;②易产生体内药物蓄积;③降低了随机调节剂量的 可行性;④受胃肠转运时间的限制,在体内吸收不完全,生物利用度低。 13分类 目前缓、控释制剂有多种不同的分类标准,按释药方式可分为一级释药制剂、 零级释药制剂、自调式控释给药系统、脉冲式释放系统:按直接供用的药剂形式 可分为胶囊剂、片剂、丸剂、乳剂、注射剂等;按给药途径分为口服缓控释给药 系统、透皮缓控释给药系统、植入缓控释给药系统、注射缓控释给药系统等。还 可以按释药机理分为骨架型缓、控释制剂、膜控型缓、控释制剂、渗透泵型缓 控释制剂等。 13.1骨架型缓释、控释制剂 13.1.1亲水凝胶骨架型这类骨架型制剂是骨架遇水膨胀形成凝胶,水溶性 药物的释放主要通过凝胶层进行扩散,而在水中溶解度小的药物释放速度由凝胶 层的溶蚀速度决定,不管其释放是扩散还是溶蚀机制,凝胶最后完全溶解,药物 全部释放,故生物利用度高。常用的HPMC为k4M400cpa·s)和 k15M(15000cpa·s) 1.3.1,2生物溶蚀性骨架型这类制剂由不溶解但可溶蚀的蜡质材料制成,通 过孔道扩散与蚀解控制释放,如巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氢化
延长药物作用的一类给药体系，对一个具体的品种可称为缓释制剂。控释给药系 统[5]（Controlled Release Drug Delivery System CRDDS）是指药物以受控形式恒 速（零级或近似零级）从制剂中释放到作用部位而发挥疗效的一类给药体系，对 一个具体的品种可称为控释制剂。由于缓控释给药系统有许多相似之处，为方便 起见，本章将缓释与控释给药系统一起讨论。 1.2 特点 缓控释给药系统与普通给药系统相比，具有以下优点：①减少给药次数，对 半衰期短或需频繁给药的药物，可改善了病人的顺应性；②血药浓度平稳，减少 “峰谷”现象，降低毒副作用，提高疗效；③增加药物治疗的稳定性；④避免某 些药物对胃肠道的刺激性。缓控释给药系统较普通给药系统有更多的优点，但也 存在其局限性：①价格昂贵；②易产生体内药物蓄积；③降低了随机调节剂量的 可行性；④受胃肠转运时间的限制，在体内吸收不完全，生物利用度低。 1.3 分类 目前缓、控释制剂有多种不同的分类标准，按释药方式可分为一级释药制剂、 零级释药制剂、自调式控释给药系统、脉冲式释放系统；按直接供用的药剂形式 可分为胶囊剂、片剂、丸剂、乳剂、注射剂等；按给药途径分为口服缓控释给药 系统、透皮缓控释给药系统、植入缓控释给药系统、注射缓控释给药系统等。还 可以按释药机理分为骨架型缓、控释制剂、膜控型缓、控释制剂、渗透泵型缓、 控释制剂等。 1.3.1 骨架型缓释、控释制剂 1.3.1.1 亲水凝胶骨架型 这类骨架型制剂是骨架遇水膨胀形成凝胶，水溶性 药物的释放主要通过凝胶层进行扩散，而在水中溶解度小的药物释放速度由凝胶 层的溶蚀速度决定，不管其释放是扩散还是溶蚀机制，凝胶最后完全溶解，药物 全 部 释 放 ， 故 生 物 利 用 度 高 。 常 用 的 HPMC 为 k4M(4000cpa · s) 和 k15M(15000cpa·s)。 1.3.1.2 生物溶蚀性骨架型 这类制剂由不溶解但可溶蚀的蜡质材料制成，通 过孔道扩散与蚀解控制释放，如巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氢化
蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酯、甘油三酯等,通常将巴西棕榈蜡与硬脂醇或便脂酸 结合使用 13.13不溶性骨架型这类制剂由既不溶解也不溶蚀的材料制成,是液体穿 透骨架,将药物溶解,然后从骨架的沟槽中扩散岀来,骨架在胃肠中不崩解,药 物释放后整体从粪便排出,不溶性骨架制剂的材料有聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙 烯酸——丙烯酸甲脂共聚物、乙基纤维素等 132膜控型缓、控释制剂 13.2.1大孔膜缓控释制剂这类制剂是用孔径在0.05-1.0μm的大孔膜为 膜材,绝大多数药物分子,包括生物大分子均能自由通过。这类制剂一般不需添 加致孔剂。 1322微孔膜缓控释制剂微孔膜的孔径在001-0.05μm之间,中药分子 大多能自由通过,但生物大分子的直径略小于孔径,此类制剂通常是以在胃肠道 中不溶解的聚合物作为衣膜材料,在其中加入少量致孔剂的物质调节药物的释放 速度,如醋酸纤维素、乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等。 3.2、3肠溶膜缓控释制剂这类制剂是以肠不溶性聚合物与肠溶性聚合 物作为混合包衣材料制成的,在肠道内,肠溶性聚合物溶解,肠不溶性聚合物作 为微孔膜,控制药物的释放。 13.3渗透泵控释制剂 渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成,以半渗 透性聚合膜材料将片芯包衣后,膜内的水易溶颗粒和药液使水渗入片芯(膜内外 存在着渗透压差),由于容积限制,膜的张力使药液通过膜上的一释药小孔将药 液释出膜外。 14缓控释给药系统研究现状及发展趋势 口服缓控择给药系统是国内外医药工业发展的一个十分重要的方向。国外在 20世纪50年代未开始硏制口服缓控释制剂,70年代批准上市的药物品种不断增 多,到90年代末,上市的该类制剂品种已达19类,200余种,500多个规格, 销售额约占全部制剂的10-15%,产生了极大的经济效益和社会效益。6我国在 20世纪70年代末,80年代初开始硏制缓控释制剂,1993年由国家医药管理局
蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酯、甘油三酯等，通常将巴西棕榈蜡与硬脂醇或便脂酸 结合使用。 1.3.1.3 不溶性骨架型 这类制剂由既不溶解也不溶蚀的材料制成，是液体穿 透骨架，将药物溶解，然后从骨架的沟槽中扩散出来，骨架在胃肠中不崩解，药 物释放后整体从粪便排出，不溶性骨架制剂的材料有聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙 烯酸——丙烯酸甲脂共聚物、乙基纤维素等。 1.3.2 膜控型缓、控释制剂 1.3.2.1 大孔膜缓控释制剂 这类制剂是用孔径在 0.05-1.0μm 的大孔膜为 膜材，绝大多数药物分子，包括生物大分子均能自由通过。这类制剂一般不需添 加致孔剂。 1.3.2.2 微孔膜缓控释制剂 微孔膜的孔径在 0.01-0.05μm 之间，中药分子 大多能自由通过，但生物大分子的直径略小于孔径，此类制剂通常是以在胃肠道 中不溶解的聚合物作为衣膜材料，在其中加入少量致孔剂的物质调节药物的释放 速度，如醋酸纤维素、乙烯—醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等。 1.3.2.3 肠溶膜缓控释制剂 这类制剂是以肠不溶性聚合物与肠溶性聚合 物作为混合包衣材料制成的，在肠道内，肠溶性聚合物溶解，肠不溶性聚合物作 为微孔膜，控制药物的释放。 1.3.3 渗透泵控释制剂 渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成，以半渗 透性聚合膜材料将片芯包衣后，膜内的水易溶颗粒和药液使水渗入片芯(膜内外 存在着渗透压差)，由于容积限制，膜的张力使药液通过膜上的一释药小孔将药 液释出膜外。 1.4 缓控释给药系统研究现状及发展趋势 口服缓控择给药系统是国内外医药工业发展的一个十分重要的方向。国外在 20 世纪 50 年代未开始研制口服缓控释制剂，70 年代批准上市的药物品种不断增 多，到 90 年代末，上市的该类制剂品种已达 19 类， 200 余种，500 多个规格， 销售额约占全部制剂的 10—15%，产生了极大的经济效益和社会效益。[6]我国在 20 世纪 70 年代末，80 年代初开始研制缓控释制剂，1993 年由国家医药管理局
科技教育司主编的“国家级药物制剂新产品开发指南(第一辑)”中共列出了待开 发的缓释、控释制剂为:片剂、颗粒剂66个;胶囊、胶丸5个;透皮贴剂8个 随着科学技术的发展及多学科知识交叉综合应用,近年来缓控释制剂品种和类型 逐年增多,到90年代,经卫生部批准的该类制剂达30余种,有的品种已产生明 显的效益,如中美史克的康泰克缓释胶囊,1991年其销售额进入第十三位。 到2003年4月,经国家药品食品监督管理局(SFDA)批准的缓控释新药有 55个,其中缓释剂51个,控释制剂4个。从剂型来分析,其中胶囊剂有29个、 片剂21个、微粒1个、小丸1个、微丸1个,植入型2个。批准临床研究的缓 控释新药有201个,其中缓释剂189个(片剂110个、胶囊剂60个、混悬剂 个、微粒3个、小丸5个、其它剂型有8个),控释剂12种(片剂8个、胶囊剂 从发表的文章来看,用维普中文科技数据库统计,从1989年到2003年4 月,关于缓释剂发表的论文达1351篇,控释剂为673篇,其中只有6篇是关于 中药缓释剂的。 从品种分布来看,国外现行实用的口服缓控释制剂中,以心血管系统药物 利尿药、神经系统药物和呼吸系统药物为主。我国缓控释品种主要以心血管类、 呼吸系统类、解热镇痛类药物为主,与世界上缓控释品种的分布基本一致。 从制剂类型来看,主要有①水凝胶型、②骨架型、③膜控型、④胃内滞留漂 浮型、④渗透泵型、⑤离于交换控释型等。20世纪9年代,缓控释制剂在工艺 技术上正发展成各具特点又相互结合的三种类型,即定速释放、定位释放和定时 释放技术。近年来,随着高分子科学和现代医学、药学、生物学以及工程学的迅 速发展,缓控释给药系统的理论与技术不断完善和发展,口服液体控释系统(Oral Liquid Controlled Release System)、脉冲式给药系统( pulsed regulated drug delivery system)、自动反溃释药系统(self- regulated drug delivery system)成为 缓控释给药系统研究的热点领域。8 中医药历史悠久,有独特的中医药理论体系,疗效确切。但目前大多数制剂 还停留在“粗、大、黑”的阶段,采用先进的制药技术研究开发高效、长效的中 药缓控释制剂是十分必要的,是中药制药工业发展和社会需求发展的必然趋势, 也是中药现代化的必然。目前总的来说中药缓释、控释制剂研究比较多,但批准
科技教育司主编的“国家级药物制剂新产品开发指南(第一辑)”中共列出了待开 发的缓释、控释制剂为：片剂、颗粒剂 66 个；胶囊、胶丸 5 个；透皮贴剂 8 个。 随着科学技术的发展及多学科知识交叉综合应用，近年来缓控释制剂品种和类型 逐年增多，到 90 年代，经卫生部批准的该类制剂达 30 余种，有的品种已产生明 显的效益，如中美史克的康泰克缓释胶囊，1991 年其销售额进入第十三位。[7] 到 2003 年 4 月，经国家药品食品监督管理局（SFDA）批准的缓控释新药有 55 个，其中缓释剂 51 个，控释制剂 4 个。从剂型来分析，其中胶囊剂有 29 个、 片剂 21 个、微粒 1 个、小丸 1 个、微丸 1 个，植入型 2 个。批准临床研究的缓 控释新药有 201 个，其中缓释剂 189 个（片剂 110 个、胶囊剂 60 个、混悬剂 1 个、微粒 3 个、小丸 5 个、其它剂型有 8 个），控释剂 12 种（片剂 8 个、胶囊剂 4 个）。 从发表的文章来看，用维普中文科技数据库统计，从 1989 年到 2003 年 4 月，关于缓释剂发表的论文达 1351 篇，控释剂为 673 篇，其中只有 6 篇是关于 中药缓释剂的。 从品种分布来看，国外现行实用的口服缓控释制剂中，以心血管系统药物、 利尿药、神经系统药物和呼吸系统药物为主。我国缓控释品种主要以心血管类、 呼吸系统类、解热镇痛类药物为主，与世界上缓控释品种的分布基本—致。[6] 从制剂类型来看，主要有①水凝胶型、②骨架型、③膜控型、④胃内滞留漂 浮型、④渗透泵型、⑤离于交换控释型等。20 世纪 90 年代，缓控释制剂在工艺 技术上正发展成各具特点又相互结合的三种类型，即定速释放、定位释放和定时 释放技术。近年来，随着高分子科学和现代医学、药学、生物学以及工程学的迅 速发展，缓控释给药系统的理论与技术不断完善和发展, 口服液体控释系统（Oral Liquid Controlled Release System）、脉冲式给药系统 （pulsed regulated drug delivery system）、自动反溃释药系统（self- regulated drug delivery system）成为 缓控释给药系统研究的热点领域。[8] 中医药历史悠久，有独特的中医药理论体系，疗效确切。但目前大多数制剂 还停留在“粗、大、黑”的阶段，采用先进的制药技术研究开发高效、长效的中 药缓控释制剂是十分必要的，是中药制药工业发展和社会需求发展的必然趋势， 也是中药现代化的必然。目前总的来说中药缓释、控释制剂研究比较多，但批准
上市的制剂品还很少。中药缓控释制剂中研究较多的是外用剂型,如青藤碱贴片、 复方养阴生肌膜等 近年来,随着研究水平的不断提高,中药缓控释制剂从外用制剂(贴剂、膜 剂、)向口服缓控释给药系统(胶囊剂、片剂、微囊、微球等)发展;从单方(如: 雷公藤缓释片、青藤碱缓释片)向复方(复方丹参缓释片)发展。在中医药理论 指导下,随着新型辅料的开发与应用,借助西药的缓控释制剂的理论与制备技术, 中药缓控释给药系统的理论和技术体系逐渐形成和完善 2中药缓控释给药系统的总体设计思路 从理论上讲,中药缓控释给药系统的硏制与西药缓控释制剂没有本质上的区 别,然而,由于中药及其复方具有多成分、多作用、多途径、多靶点整合调节的 作用,它不同于结构清楚、成分单一、作用靶点明确的化学药品,加之中药缓控 释制剂的发展相对较晚,还未形成自己的理论与技术体系,其理论与技术的应用 大多是从西药的缓控释制剂中照搬过来,由于中药固有的特性,西药缓控释理论 及技术往往并不完全适用于中药。目前,中药缓控释给药系统的理论及技术体系 尚处于研究与完善阶段,制备中药缓释、控释制剂还存在许多困难,在制剂过程 及质量评价中还存在很大的难度 中药缓控释给药系统的研究常分为以下几个步骤:①药材的前处理,②有效 成分的确定及其药代动力学研究,③缓控释制剂处方设计(辅料、制备方法), ④缓控释制剂的质量综合评价(体外释放度、有效成分的药代动力学、药效动力 学、生物利用度、),⑤缓控释制剂的释药机理研究 21药材的前处理 硏制中药及复方缓控释制剂的前提是,明确其药效作用的物质基础,最起码 要明确中药及复方中每一中药起药效作用的有效部位或有效成分群及其主要的 有效成分。这样才能明确中药提取分离的对象,为中药制剂制备过程的前处理及 缓释制剂的设计、制备与评价打下坚实的基础。 中药成分复杂,即使是单味中药,往往含有数类、几十种甚至于上百种化学
上市的制剂品还很少。中药缓控释制剂中研究较多的是外用剂型，如青藤碱贴片、 复方养阴生肌膜等。 近年来，随着研究水平的不断提高，中药缓控释制剂从外用制剂（贴剂、膜 剂、）向口服缓控释给药系统（胶囊剂、片剂、微囊、微球等）发展；从单方（如： 雷公藤缓释片、青藤碱缓释片）向复方（复方丹参缓释片）发展。在中医药理论 指导下，随着新型辅料的开发与应用，借助西药的缓控释制剂的理论与制备技术， 中药缓控释给药系统的理论和技术体系逐渐形成和完善。 2 中药缓控释给药系统的总体设计思路 从理论上讲，中药缓控释给药系统的研制与西药缓控释制剂没有本质上的区 别，然而，由于中药及其复方具有多成分、多作用、多途径、多靶点整合调节的 作用，它不同于结构清楚、成分单一、作用靶点明确的化学药品，加之中药缓控 释制剂的发展相对较晚，还未形成自己的理论与技术体系，其理论与技术的应用 大多是从西药的缓控释制剂中照搬过来，由于中药固有的特性，西药缓控释理论 及技术往往并不完全适用于中药。目前，中药缓控释给药系统的理论及技术体系 尚处于研究与完善阶段，制备中药缓释、控释制剂还存在许多困难，在制剂过程 及质量评价中还存在很大的难度。 中药缓控释给药系统的研究常分为以下几个步骤：①药材的前处理，②有效 成分的确定及其药代动力学研究，③缓控释制剂处方设计（辅料、制备方法）， ④缓控释制剂的质量综合评价（体外释放度、有效成分的药代动力学、药效动力 学、生物利用度、），⑤缓控释制剂的释药机理研究 2.1 药材的前处理 研制中药及复方缓控释制剂的前提是，明确其药效作用的物质基础，最起码 要明确中药及复方中每一中药起药效作用的有效部位或有效成分群及其主要的 有效成分。这样才能明确中药提取分离的对象，为中药制剂制备过程的前处理及 缓释制剂的设计、制备与评价打下坚实的基础。 中药成分复杂，即使是单味中药，往往含有数类、几十种甚至于上百种化学