参考文献… a。丰 9氧化反应 9.1概述……… …………………243 9.4.4双氧水 …258 243 9,4.5过氧酸的氧化反应 9.3催化剂及催化反应… 9,4.6其他氧化法 9.3.1金属和金属离子 95芳香醛的控制氧化… 268 9,3,2过渡金属氧化物及多氧金属簇 9.5.1控制氧化合成苯甲醛的理论 杂多化合物)… 247 9.3.3氧化还原分子筛 9.5.2Co(OAc)2/Mn(OAc)2/KBr催化 94化学氧化… 269 9.4.1概况及类型……… 248 9.5.3NHP催化氧化……271 9.4.2无机金属元素化合物 9,5.4仿生催化氧化……… 9.4.3硝酸 257 参考文献 274 10缩合反应…… 27710.4.2酯与胺及其衍生物缩 0.2 Ullmann缩合反应合成联苯的反应 10,4,3 Claisen缩合反应…… 机理及其应用… 27710.5脱卤化氢缩合 294 10.3脱水缩合 10.5.1弗里德尔-克拉夫茨( Friedel- 10.3,1醛胺缩合 Crafts)反应 10.3,2 Mannich脱水缩合反应………1283 O.5.2乌尔曼( Ullmann)脱卤化氢 10.33醛酮缩合反应………… 缩合反应……… Perl kin缩合反应 10.6脱氨反应 10.3.5 Knoevenagel缩合反应 10.6.1桑德迈尔反应历程 10.4脱醇缩合 0.6,2反应类型… 10,4.1缩醛与胺及其衍生物的反应 参考文献 304 11氨解反应 11.1氨解反应的基本原理 305 11.3.1卤代烃氨解 11.1,1脂肪族化合物氨解动力学及反应 11.3.2醇与酚的氨解… 历程 305 11.3.3硝基与磺基的氨解 314 11.1.2芳香族化合物氨解动力学及反应 11.3.4芳环上的直接氨解 历程 11.3.5羰基化合物的氨解 11.2影响因素… a。丰 ……30 11.4应用实例 …317 11.2.1胺化剂 11.4.1芳胺制备… 11.2.2卤化物的活泼性 310 11.42脂肪胺的制备 11.2.3溶解度与搅拌… 11.4.3环胺的制备 11.2,4温度… 310 参考文献 11.3氨解方法… 311 12烷基化反应… 12.1概述… 323 12.2.1芳环上的C烷基化反应……325 12.1.1烷基化反应及其重要性 12.2.2N烷基化反应 330 2.1.2烷基化反应的类型…… 12.2.3O烷基化反应……… 12.2烷基化反应的基本原理… 12.3相转移烷基化反应……
12.3.1相转移催化C烷基化 336 12.4.3异丙苯生产技术最新发展 12.3.2相转移催化N-烷基化… 动向…… 341 12.3.3相转移催化O-烷基化 12.4,4离子液体在烷基化反应中的 12.4典型烷基化生产工艺及烷基化技术新 发展 1.5微波促进的烷基化反应 12.4.1长链烷基苯的生产… 337 参考文献 12.4.2异丙苯的生产… 339 13卤化反应…… 13.1氟化反应……… 3.2.1芳香环上的氯化反应 13.1.1氟原子的特殊生理活性 13,2.2芳香环侧链的氯化反应 13.1,2亲电氟化 3,2.3氯甲基化反应 13.1.3三氟甲基化和二氟卡宾反应 356 32.4氯取代羟基的氯化反应 374 13,1,4重氮化-氟化法… 357 13,2.5其他氯化反应 375 13.1.5三元杂环化合物的开环氟化 3.3溴化反应 13.1,6利用吸电子基团为离去基团的 13.4碘化反应…………… 亲核氟化 13.5卤素交换反应 13.1.7微波促进氟化反应 参考文献… 383 13.2氯化反应 14手性药物中间体的合成 14.1手性药物简介… 14.3.2肽 400 14.1.1手性的重要性………… 14.3,3生物碱…… 14.1.2大规模拆分制备手性药物及 14.4生物催化下的不对称合成……402 中间体 14.4.1生物催化不对称有机合成 14.1.3大规模不对称合成制备手性药物 简介… 及中间体 14.4.2C-O键的形成与水解反应……404 14.2天然手性原料…… 14.4.3C-N键形成与水解反应………,409 14.2,1氨基酸 14.4.4PO键形成与水解反应 14.2.2糖类化合物… 1124 14.4.5生物催化CC键形成……1414 14.2.3萜类化合物…… 4.4,6生物催化还原反应 14.2.4其他天然手性原料…396 14.4.7生物催化氧化反应 143手性天然化合物催化剂 396参考文献… 14.3.1氨基酸… 397 15典型药物中间体合成与工艺……… 1选择性硝化制造对硝基乙酰苯胺新 研究 工艺研究… 15.2.1概述……………… 15.1,1概述 1522SO7/ZrO2、SO-/TiO2及其复 15.1.2乙酰苯胺硝化产物异构体比例 合物SO-/ZtO2-TiO2催化NO2 分析 硝化氯苯 15.1.3实验研究 152.3SO-/WO3-ZO2催化NO2 15.1.4实验结果与讨论 硝化氯苯… 15.1.5添加剂对乙酰苯胺硝化得率和 15.2.4SO-/Mo3-ZO2催化NO2 p值的影响…427 硝化氯苯… 15.2氯苯的选择性绿色催化硝化的工艺 15.3二氯氟苯合成新工艺…
15.3.1概述…433 15.4,4邻硝基苯甲醛合成工艺的 15.3,2二氯氟苯生产工艺 发展… 15.3.32,5-二氯硝基苯氟化的实验 15.5氟代苯甲醛的控制性氧化及微波氟化 新技术研究……… 15.3.42,5-二氯硝基苯氟化实验结果与 15.5,1概述… 446 5.52对氯甲苯选择性氧化成对氯苯 15.4硝基苯甲醛的控制性氧化新工艺 醛研究… 研究 15.5.3卤素交换法合成对氟苯甲醛 15.4.1概述 15.5.4微波作用下卤素交换制备氟 15.4.2邻硝基苯甲醛合成工艺研究 42 代苯甲醛 15.4,3强碱对反应的助催化作用 参考文献 16药物中间体分离与结构鉴定 16.1色谱技术在药物中间体分析中的 应用 465 应用 16.3.1红外光谱 16.1,1气相色谱……… 16.32拉曼光谱……… 16,1,2高效液相色谱… 16,3,3紫外-可见光谱…468 16.1.3离子色谱…… 6.4核磁共振及质谱在药物中间体分析 16.1,4高效毛细管电泳 中的应用 16.2元素分析在药物中间体分析中的 16,4,1核磁共振 …469 应用 L6,4.2质谱 470 16.2.1元素分析…… 463 16.5中间体实例解析…… 16,2.2相对分子质量测定… 参考文献… 474 16.3光谱分析在药物中间体分析中的
1绪论 1.1药物中间体的概念及内涵 药物是指医药、农药、兽药等。药物中间体就是医药、农药、兽药合成及制造过程中成 药前的所有化合物的总称,2 例如,对乙酰氨基苯酚在临床中大量使用,俗称心扑热息痛( Paracetamol)。它可以很 简单地通过一个对氨基苯酚中间体制得 AcOH 130-135℃ 又如诺氟沙星( Norfloxacin,1-7),化学名为1-乙基6氟-4氧代1,4-二氢-7-(1-哌嗪 基)3-喹啉羧酸,又名氟哌酸。本品抗菌谱广·抗菌活性强,具有很强的杀菌作用。与抗生 素及同系物之间无明显的交叉耐药性。用于治疗泌尿道、肠道、生殖器官、胆道、皮肤、软 组织以及上呼吸道等感染,还可用于淋病、伤寒、恶性疟疾以及耳鼻喉感染。本品合成路线 相对比较复杂,以4氟-3氯苯胺为原料,与乙氧基甲烯丙二酸二乙酯缩合,再加热250℃环 合得6-氟-7氯-4氧代3喹啉羧酸乙酯(1-2),在DMF、碳酸钾存在下于与溴乙烷75℃乙基 化反应得1-乙基6-氟-7-氯-4-氧代3-喹啉羧酸乙酯(1-3),在醋酐中与硼酸反应得稳定的六 元环状硼酸鳌合物(1-4),再在DMSO中与哌嗪反应,碱性水解,醋酸中和即得本品。总 得率72%。 CODE C2Hso- CH-C(CoOC,Hsh C(COOEth 120~130℃ AcO、OAc CH:Br, DMF BOH) Ae( COONa NaOH 诺氟沙呈,17
2L药物中间体化学 从4-氟-3-氯苯胺算起到制得氟哌酸成品,就有6个中间体。要从苯胺制得4氟3-氯苯 胺算起,就存在有更多的中间体。 从这个例子可以看出,药物中间体是医药、农药及兽药发展的基础和关键。医药、农 药、兽药的发展离不开中间体,中间体的发展会促进及强化医药、农药及兽药的发展。显 见,中间体的研究在国民经济中有重要的地位及作用。 1.2药物中间体是精细化工的重要组成部分 精细化工是指化学工业中生产精细化学品行业的简称,是指能增进或赋予一种(类)产 以特定功能或本身拥有特定功能的小批量、高性能的化学品,它具有技术密集度高、附加 值大、收益显著、批量小、品种多等特征3~8 它覆盖了医药、农药、涂料、油墨、颜料、染料、化学试剂及各种助剂、专项化学品 信息化学品、放射化学品、食品和饲料添加剂、日用化学品12个行业。 精细化工具有多品种、多功能、商品性强和高技术密集度的技术特性。特别是高技术密 集度,它是由几个基本因素形成的。首先,在实际应用中,精细化学品是以商品的综合功能 出现的,这就需要在化学合成中筛选不同的化学结构,在剂型(制剂)生产中充分发挥精细 化学品自身功能与其他配合物质的协同合作。从制剂到商品化又有一个复杂过程。以染料 颜料为例,从已经简化的示意图(见图1-1)可以看到,这些内在的和外在的因素既相互联 系又相互制约。这就形成精细化学品高技术密集度的一个重要因素。 气候 阳光臭氧|、冰雹、湿气 热压(烙熨 可 热处理 H2S,CO等 染料颜料 结品 色迁移性 溶剂-印流 迁移性 耐溶剂性 耐干洗性 图1-1染料、颜料的应用性能与外界条件的关联 精细化工具有投资效率高、利润率高和附加价值高等经济特性。投资效率是指附加价值 除上固定资产的百分数。就总体说,化学工业属于资本型工业,资本密集度高。但精细化工 投资少、投资效率高,资本密集度仅为化学工业平均指数的O.3~0.5,为化肥工业的 以日本为例,日本化学工业的平均投资效率为87.6%,化肥工业为62%;而化学纤维