β-内酰胺酶的催化开环作用 HHH R、N. R、N. CH CH O O HN CH CH3 COOH CHoO CHO O COOH β- lactamase β- actamase HH H H,O RN ch CH,OH HN CH,+ O OH β- lactamase COOH
β-内酰胺酶的催化开环作用 N S O CH3 CH3 COOH H H H N O R CH2 OH β-lactamase HN S O CH3 CH3 COOH H H H N O R CH2 O β-lactamase H2 O HN S O CH3 CH3 COOH H H H N O R OH CH2 OH β-lactamase +
2靶蛋白与抗生素亲和力降低 靶点PBPs结构改变使靶蛋白与抗生素的亲和力降低。 PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌 作用。 &s bA MRSA(methicillin resistant Staphylococcus aureus)具有多重耐药性,其产 生机制是PBPs改变的结果,高度耐药性系由于原 有的PBP2与PBP3之间产生一种新的PBP2(即 PBP2a),低、中度耐药系由于PBPs的产量增多 或与甲氧西林等的亲和力下降所致;
2.靶蛋白与抗生素亲和力降低 ❖ 靶点PBPs结构改变使靶蛋白与抗生素的亲和力降低。 PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌 作用。 ❖ 如MRSA（methicillin resistant Staphylococcus aureus）具有多重耐药性，其产 生机制是PBPs改变的结果，高度耐药性系由于原 有的PBP2与PBP3之间产生一种新的PBP2'（即 PBP2a），低、中度耐药系由于PBPs的产量增多 或与甲氧西林等的亲和力下降所致；
3牵制机制 trapping mechanism 令对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定的广谱 青霉素和第二、三代头孢菌素,其耐药发生 机制不是由于抗生素被β内酰胺酶水解,而 是由于抗生素与大量的β内酰胺酶迅速、牢 固结合,使其停留于胞膜外间隙中,因而不 能进入靶位(PBPs)发生抗菌作用。此种β 内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制” (trapping mechanism)
3. 牵制机制 trapping mechanism ❖ 对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定的广谱 青霉素和第二、三代头孢菌素，其耐药发生 机制不是由于抗生素被β-内酰胺酶水解，而 是由于抗生素与大量的β-内酰胺酶迅速、牢 固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不 能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。此种β- 内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制” （trapping mechanism）
4.细菌细胞膜的主动外排机制 冷 Active efflux process 令由各种外排蛋白系统(外排泵)介导,把抗生素等药 物从细菌细胞内泵出的主动排出过程,使得药物外 流,减少药物积累,菌体内药物浓度降低导致耐药。 令外排系统具有能量依赖性、底物广泛性、系统多样 性及功能复杂性的特点。 主动外排机制在细菌多重耐药发生中起着重要作用
4. 细菌细胞膜的主动外排机制 ❖ Active efflux process ❖ 由各种外排蛋白系统(外排泵)介导，把抗生素等药 物从细菌细胞内泵出的主动排出过程，使得药物外 流，减少药物积累，菌体内药物浓度降低导致耐药。 ❖ 外排系统具有能量依赖性、底物广泛性、系统多样 性及功能复杂性的特点。 ❖ 主动外排机制在细菌多重耐药发生中起着重要作用
5.细菌细胞膜通透性的改变 细菌细胞壁或外膜通透性改变使抗生素不能或很少 进入细菌体内到达作用靶位。 冷如:革兰阴性菌的外膜是限制β-内酰胺类抗生素透 入菌体的第一道屏障。 另外:由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的 耐药性,即抗生素具有正常抑菌作用,但杀菌作用 差。因为对细菌的致死效应还包括了触发细菌自溶 酶活性,缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性
5. 细菌细胞膜通透性的改变 ❖ 细菌细胞壁或外膜通透性改变使抗生素不能或很少 进入细菌体内到达作用靶位。 ❖ 如：革兰阴性菌的外膜是限制β-内酰胺类抗生素透 入菌体的第一道屏障。 ❖ 另外：由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的 耐药性，即抗生素具有正常抑菌作用，但杀菌作用 差。因为对细菌的致死效应还包括了触发细菌自溶 酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性