第七章白细胞分化抗原和黏附分子免疫应答过程有赖于免疫系统中细胞间的相互作用，包括细胞间直接接触以及间接通过分泌细胞因子或其他生物活性分子介导的作用。表达于细胞表面的功能分子是免疫细胞相互识别和作用的重要分子基础，包括细胞表面的多种抗原、受体和黏附分子等。第一节人白细胞分化抗原一、人白细胞分化抗原的概念（一）人白细胞分化抗原的概念人白细胞分化抗原（humanleukocytedifferentiationantigen，HLDA）主要是指造血干细胞在分化为不同谱系（lineage）、各个细胞谱系分化不同阶段以及成熟细胞活化过程中，细胞表面表达的标记分子。由于20世纪80年代初白细胞分化抗原研究兴起时，主要是研究淋巴细胞和髓样细胞等白细胞的表面分子，“白细胞分化抗原”因此而得名。实际上白细胞分化抗原除表达在白细胞外，还广泛分布于多种细胞如红细胞、血小板、血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、神经内分泌细胞等细胞表面。白细胞分化抗原大都是跨膜的糖蛋白，含胞膜外区、跨膜区和胞质区；有些白细胞分化抗原是以糖基磷脂酰肌醇（glycosyl-phosphatidylinositol,GPI）连接方式，锚定在细胞膜上；少数白细胞分化抗原是碳水化合物。人白细胞分化抗原根据其胞膜外区结构特点，可分为不同的家族（family）或超家族（superfamily）。常见的有免疫球蛋白超家族、细胞因子受体家族、C型凝集素超家族、整合素家族、选择素家族、肿瘤坏死因子超家族和肿瘤坏死因子受体超家族等。（二）分化群的概念1975年创立的B淋巴细胞杂交瘤和单克隆抗体技术，极大地推动了白细胞分化抗原的研究。国际专门命名机构以单克隆抗体鉴定为主要方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一种分化抗原归为同一个分化群（clusterofdifferentiation，CD）。在许多情况下，单克隆抗体及其识别的相应抗原都用同一个CD编号。经第九届国际人类白细胞分化抗原专题讨论会命名，目前人CD的编号已命名至CD363，可大致划分为14个组（表7-1）。表7-1人CD分组（2010年）分组CD分子（举例）T细胞CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD28、CD152（CTLA-4）、CD154（CD40L)、CD278（ICOS）B细胞CD19、CD20、CD21、CD40、CD79aIgα）、CD79b(Igβ）、CD80（B7-1)、CD86(B7-2)髓样细胞CD14,CD35(CR1)、CD64(FcRI),CD284(TLR4)血小板CD36、CD41（整合素αⅡb）、CD51（整合素αv）、CD61（整合素β3）、CD62P(P选择素）NK细胞CD16（FcRⅡI）、CD56（NCAM-1）、CD94、CD158（KIR）、CD161（NKR-P1A）、CD314（NKG2D)CD335（NKp46）、CD336（NKp44)、CD337（NKp30)非谱系CD30、CD32(FcRI）、CD45RA、CD45RO、CD46（MCP）、CD55（DAF）CD59CD279（PD-1)CD281~CD284(TLR1~TLR4)59
60第七章白纤胞分化抗原和黏附分子续表分组CD分子（举例）CD11a~CD11c、CD15s（sLe）、CD18（整合素β2）、CD29（整合素β1）、CD49a~CD49f、黏附分子CD54（ICAM-1）、CD62E（E选择素）、CD62L（L选择素）CD25(IL-2Rα）、CD95（Fas）、CD178（FasL）、CD183（CXCR3）、CD184（CXCR4）、CD195细胞因子/趋化因子受体(CCR5)CD106（VCAM-1）、CD140（PDGFR）、CD144（VE钙黏蛋白）、CD309（VECFR2）内皮细胞CD15u、CD60a~CD60cCD75碳水化合物结构CD83、CD85（ILT/LIR）、CD206（甘露糖受体）、CD274~CD276（B7H1~B7H3）树突状细胞CD34、CD117（SCF受体）、CD133CD243干细胞/祖细胞CD331~CD334(FGFR1~FGFR4)基质细胞CD233~CD242（多种血型抗原和血型糖蛋白）红细胞注：（1）CD分子14个组划分的特异性是相对的，实际上，许多CD抗原的细胞分布更为广泛。此外，有的CD抗原可从不同分类角度归人不同组，如表中某些属于T细胞、B细胞、髓样细胞或NK细胞组的CD抗原实际上也是黏附分子（2）表中某些CD分子后加了括号，列出其相应的分子名称，以便联系本书中相应章节的内容二、人白细胞分化抗原的功能有关人白细胞分化抗原的主要功能如表7-2、图7-1和图7-2，人白细胞分化抗原按其执行的功能主要分为受体和黏附分子，其中受体包括特异性识别抗原的受体及其共受体、模式识别受体、细胞因子受体、补体受体、NK细胞受体以及IgFc受体等。黏附分子包括共刺激（或抑制）分子、归巢受体和血管地址素（vascularaddressin）等。有关T细胞受体（TCR）、B细胞受体（BCR）、NK细胞受体、模式识别受体（pattermrecognitionreceptor，PRR）、补体受体和细胞因子受体等内容在本书相关章节中作重点介绍。表7-2与免疫功能相关的CD分子（举例）表面分子的种类CD分子及其参与的功能主要分布细胞细胞受体CD3参与TCR识别抗原后的信号转导，CD4和CD8是TCRT细胞受体（TCR）复复T细胞的共受体，并参与TCR信号转导合物及其辅助受体CD79a和CD79b参与BCR识别抗原后的信号转导，CD19/B细胞受体（BCR）复B细胞CD21/CD81复合物是BCR的共受体，参与信号转导合物及其辅助受体CD94、CD158~CD161、CD226、CD314（NKG2D）和CD335~NK细胞受体NK细胞CD337（NCR1~NCR3）等，调节NK细胞杀伤活性，参与信号转导吞噬细胞CR1~CR4（分别为CD35、CD21、CD11b/CD18和CD11c/补体受体（CR)CD18）参与调理吞噬、活化免疫细胞IgGFc受体（CD64、CD32、CD16）、IgAFc受体（CD89）、IgEIgFc受体(FcR)吞噬细胞、DC、NK细Fc受体（FceRI、CD23），参与调理吞噬、ADCC和超敏反应胞、B细胞、肥大细胞广泛包括多种白细胞介素受体、集落刺激因子受体、肿瘤坏死因细胞因子受体子超家族受体、趋化因子受体等，介导细胞因子刺激后的信号转导，参与造血以及细胞活化、生长、分化和趋化等TLR-1~TLR11(CD281~CD291），参与固有免疫，感应危险模式识别受体(PRR)吞噬细胞、DC信号广泛死亡受体TNFRI（CD121a）、Fas（CD95）等，分别结合TNF和FasL诱导细胞凋亡黏附分子T细胞（CD40L)-B细胞（CD40），T细胞（CD28，CTLA-4）-共刺激分子T细胞、B细胞、APCAPC（CD80,CD86），参与T细胞活化和T-B细胞间协作
第七章白细胞分化抗原和黏附分子61续表表面分子的种类主要分布细胞CD分子及其参与的功能共抑制分子T细胞T细胞表面表达的PD-1与APC（或靶细胞）表面PD-LI结合，启动抑制信号，对T细胞活化发挥负调节作用归巢受体和地址素等白细胞、内皮细胞白细胞（LFA-1即CD11a/CD18）-内皮细胞（ICAM-1/CD54），初始T细胞（L-选择素）-高内皮微静脉（CD34等），参与淋巴细胞再循环和炎症胸腺细胞与胸腺基质APC提呈抗原活化淋巴细胞再循环T-B细胞相互作用T细胞细胞相互作用B细胞ICAM-1LFA-1T细胞皮质XOE68CD80/86CD28T细胞初始T细胞MHC类分子TCRCD4*CD8*HET胸腺上皮细胞CD4CD40CD40L质APCICAM-1LFA-1固有免疫细胞通过PRRCTL杀伤靶细胞Treg负调节效应T细胞中性粒细胞参与炎症反应识别病原体上的PAMP病原体00TregFasL，膜型TGF-βPMNFPMNMdFasTGF-β受体病毒感染.靶细胞HDCTE图7-1免疫细胞膜分子参与免疫系统中常见的细胞间相互作用游离抗原BCR→抗原识别Fc受体本→调理吞噬、ADCC、超敏反应Ig补体片段补体受体+调理吞噬、免疫黏附、炎症介质作用促进造血和免疫细胞生成细胞因M细胞因子刺激细胞活化、增殖和分化子受体调节固有和适应性免疫应答图7-2免疫系统中常见可溶性生物活性介质与相应受体的结合
62第七章白纸胞分化抗原和粘附分子第二节黏附分子细胞黏附分子（celladhesionmolecule，CAM）是介导细胞间或细胞与细胞外基质（extracellularmatrix.ECM)间相互结合和作用的分子。黏附分子以受体-配体结合的形式发挥作用，使细胞与细胞间或细胞与基质间发生黏附，参与细胞的附着和移动，细胞的发育和分化，细胞的识别、活化和信号转导，是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移以及创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础。黏附分子属于白细胞分化抗原，大部分黏附分子已有CD编号，但也有部分黏附分子尚无CD编号。黏附分子根据其结构特点可分为免疫球蛋白超家族、整合素家族、选择素家族、钙黏蛋白家族。此外还有一些尚未归类的黏附分子。一、免疫球蛋白超家族参与细胞间相互识别、相互作用的黏附分子中，有许多分子具有与免疫球蛋白相似的V区样或C区样结构域，其氨基酸组成也有一定的同源性，属于免疫球蛋白超家族（immunoglobulinsuperfamilyIgSF)的成员。IgSF黏附分子在免疫细胞膜分子中最为庞大，不仅种类繁多、分布广泛，功能也十分多样和重要，其配体多为IgSF黏附分子以及整合素，主要参与淋巴细胞的抗原识别，免疫细胞间相互作用，并参与细胞的信号转导。此处以APC与T细胞相互作用为例，对属于IgSF的黏附分子CD4、CD28、CTLA-4（CD152）、CD80（B7-1）、CD86（B7-2）、ICOS（CD278）、ICOSL（CD275）、ICAM-1（CD54）、PD-1（CD279）、PD-L1/PD-L2（CD274/CD273）的相互识别所介导的APC对T细胞的激活或抑制作用加以简单介绍（图7-3）APCT细胞共刺激信号CD28CD80/86共抑制信号CD80/86CTLA-4(CD152)8ICAM-1(CD54)LFA-1(CD11a/CD18)共刺激信号OCD2共刺激信号CD58TCRMHCI类分子第一信号CD4共刺激信号ICOS(CD278)ICOSL(CD275)共抑制信号PD-L1/PD-L2PD-1(CD279)(CD274/CD273)图73属于IgSF黏附分子参与APC-T细胞相互识别和信号转导（举例）图中膜分子除LFA-1外均为IgSF成员；图右侧是相应膜分子相互作用后所发挥的免疫功能二、整合素家族整合素家族（integrinfamily）是因该类黏附分子主要介导细胞与细胞外基质的黏附，使细胞得以附着形成整体（integration）而得名
63第七章白细胞分化抗原和黏附分子（一）整合素分子的基本结构结合配体位置整合素家族的成员都是由α、β两条链（或称亚单位）经非共价键连接组成的异源二聚体。α、β链共同组成识别配体的结合点（图7-4)。（二）整合素家族的组成整合素家族中至少有18种α亚单位和8种β亚单位，以β亚单位的不同将整合素家族分为8个组（β1~β8组）。同一个组中，β链均相同，α链不同。大部分α链结合一种β链，有的α链可分别结合两种或两种以上的β链。已知α链和β链之间有24种组合形式。表7-3列举了整合素家族β1、β2、β3三个组中某些成员的结构、分布、相应配体和主要功能（三）整合素分子的分布图7-4整合素分子的基本结构整合素分子在体内分布十分广泛，一种整合素可分布于多种细示意图整合素分子由α亚单位和β亚单胞，同一种细胞也往往有多种整合素的表达，某些整合素的表达有位组成，在胞膜外区共同组成识别显著的细胞类型特异性，如白细胞黏附受体组（β2组）主要分布于及结合配体的部位白细胞，ⅡbⅢa分布于巨核细胞/血小板和内皮细胞。整合素分子的表达水平可随细胞活化和分化状态不同而发生改变。表7-3整合素家族β1、P2、B3组中某些成员的主要特征（举例）α/β亚单位成员亚单位分组分子量（kDa）分布配体主要功能举例结构(CD编号）VLA组（β1VLA-4150/130α4β1淋巴细胞、胸FN、VCAM-参与免疫细胞黏组）（有12个(CD49d/CD29)腺细胞、单核1、MAdCAM-附,为T细胞活化成员）细胞、嗜酸性1提供共刺激信号粒细胞白细胞黏附受LFA-1180/95(CD11a/αLp2淋巴细胞、髓ICAM-1、2、3为T细胞活化提体组（β2组）CD18)样细胞供共刺激信号，参（有4个成员）与淋巴细胞再循环和炎症Mac-1170/95(CD11b/αMβ2髓样细胞、淋、iC3b、Fg、参与免疫细胞黏(CR3)CD18)巴细胞ICAM-1附、炎症和调理吞噬血小板糖蛋白gpba125+22/105αII bβ3血小板、内皮Fg、FN、血小板活化和凝组（B组)（有(CD41/CD61)细胞、巨核细vWF.TSP集2个成员）胞注：Fg（fibrinogen）：血纤蛋白原；FN（fibronectin）：纤连蛋白；iC3b：灭活C3b片段；ICAM-1（2、3）（intercellularadhesionmolecule-1,2,3）：细胞间黏附分子-1（2、3）；LFA-1（lymphocytefunctionassociatedantigen-1）：淋巴细胞功能相关抗原1；MAdCAM-1（mucosaladdresin.cell adhesionmolecule1）：黏膜地址素细胞黏附分子1；TSP（thrombospondin）：血小板反应蛋白；VCAM-1（vascaularcelladhesionmolecule-1）：血管细胞黏附分子-1；VLA(verylateantigen）：迟现抗原；vWF（vonWllebrand factor）：冯·维勒布兰德因子三、选择素家族选择素家族（selectinfamily)有L-选择素、P-选择素和E-选择素三个成员，在白细胞与内皮细胞黏附、炎症发生以及淋巴细胞归巢中发挥重要作用。（一）选择素分子的基本结构选择素为跨膜分子，选择素家族各成员胞膜外区结构相似，均由C型凝集素样（CL）结构域、表皮