第六章细胞因子机体免疫细胞之间存在高度有序的分工合作与协调，这一过程依赖于有效的细胞间信息交换，细胞因子是免疫细胞之间传递信息的重要介质之一。细胞因子（cytokine）是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性蛋白质，通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应，调控免疫应答，在一定条件下也参与炎症等多种疾病的发生。淋巴细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、成纤维细胞、内皮细胞等均可产生细胞因子。自1957年干扰素发现以来，已发现200余种细胞因子。第一节细胞因子的共同特点细胞因子具有以下三方面的共同特点：（一）细胞因子的基本特征（1）小分子可溶性蛋白质（8~30kD），多为糖蛋白。(2）高效性，一般在较低浓度下（pmol/L)即有生物学活性。（3）通过结合细胞表面相应受体发挥生物学效应。（4）可诱导产生，且合成具有自限性。（5）半寿期短。（6）效应范围小，绝大多数为近距离发挥作用。（二）细胞因子的作用方式（图6-1）1.自分泌（autocrine）方式作用于分泌细胞自身，例如T细胞产生白细胞介素-2（IⅡL-2）可刺激T细胞自身的生长，表现为自分泌作用。2.旁分泌（paracrine）方式对邻近细胞发挥作用，例如树突状细胞（DC)产生的白细胞介素12(IL-12)刺激邻近的T细胞分化，表现为旁分泌作用。IL-2自分泌T细胞IL-12旁分泌DC邻近T细胞TNF-α0000内分泌巨噬细胞血液循环远处粑细胞图C-1细胞因子的作用方式49
50第六章细胞医子3.内分泌（endocrine）方式少数细胞因子通过循环系统对远距离的靶细胞发挥作用，例如肿瘤坏死因子（TNF）在高浓度时可通过血流作用于远处的靶细胞，表现为内分泌作用。（三）细胞因子的功能特点（图6-2）1.多效性（pleiotropism）一种细胞因子可以对不同的细胞发挥不同作用，例如IL-4可活化B细胞并促进B细胞的增殖和分化，也可刺激胸腺细胞和肥大细胞的增殖（动画6-1“细胞因子的多效性"）。2.重叠性（redundancy）两种或两种以上的细胞因子具有同样或类似的生物学作用，例如IL-2IL-7和IL-15均可刺激T细胞增殖。3.协同性（synergy）一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能，例如IL-5可增强IL-4诱导B细胞分泌的抗体类别向IgE转换。一种细胞因子可抑制另一种细胞因子的功能，例如IFN-可阻断4.拮抗性（antagonism）IL-4诱导B细胞分泌的抗体类别向IgE转换。IL-22.重叠性IL-7增殖诱导IgEIL-15类别转换T细胞B细胞IL-4提高诱导IgE3.协同性+类别转换向Th2分化1.多效性IL-4IL-5B细胞Th细胞IL-44.拮抗性IFN-阻断IL-增殖诱导IgE类别转换IFN-4B细胞肥大细胞6-2细胞因子的功能特点在免疫应答过程中，免疫细胞之间通过具有不同生物学效应的细胞因5.网络性（network）子相互刺激、彼此约束，形成复杂而有序的细胞因子网络，对免疫应答进行调节，维持免疫系统的稳态IL-4, IL-5IL-6、IL-10VTh2抗体B细胞杀伤巨噬细胞IL-4IFN-内感染病原菌Tho巨噬细胞IL-2杀伤感染或IFN-Y突变细胞Th1TNF-αIL-12CTLIL-3GM-CSFDC造血细胞白细胞图6-3细胞因子以网络形式发挥作用
51第六章细胞因子平衡。例如T辅助细胞（Th）是调节免疫应答的主要细胞，其核心作用主要通过复杂的细胞因子调节网络实现（图6-3）。第二节细胞因子的分类细胞因子种类繁多，命名的方法也不尽相同。例如，根据细胞来源，可将细胞因子分为淋巴因子（lymphokine）、单核因子（monokine）、脂肪因子（adipokine）等。根据结构和功能可将其分为六大类。1.白细胞介素（interleukin，IL）早期发现细胞因子是由白细胞产生又在白细胞间发挥调节作用，故命名为白细胞介素（IL）。按照其发现顺序给予IL序号（如IL-1、IL-2等）并命名，目前已经命名38种(IL-1~IL-38)。2.集落刺激因子（colony-stimulatingfactor，CSF）是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞分化、增殖的细胞因子。主要包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、红细胞生成素（EPO）、干细胞因子（SCF）和血小板生成素（TPO)等，它们分别诱导造血干细胞或祖细胞分化、增殖成为相应的细胞。IL-3诱导早期造血祖细胞分化、增殖为多种血细胞。3.于扰素（interferon，IFN）因具有干扰病毒复制的功能而得名。IFN根据其结构特征及生物学活性可分为I型、ⅡI型和Ⅲ型。I型IFN主要包括IFN-α、IFN-β，主要由病毒感染的细胞、pDC细胞等产生；Ⅱ型IFN即IFN-，主要由活化T细胞和NK细胞产生。亚型IFN包括IFN-入1（IⅡL-29）、IFN-入2（IL-28A）和IFN-入3（IL-28B），主要由DC细胞产生。IFN具有抗病毒、抗细胞增殖、抗肿瘤和免疫调节等作用。目前已发现10余种干扰素家族的细胞因子。4.肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）家族肿瘤坏死因子因最初被发现其能造成肿瘤组织坏死而得名，包括TNF-α和TNF-β，前者主要由活化的单核/巨噬细胞产生，CCOOH二硫键后者主要由活化的T细胞产生，又称淋巴毒①C亚家族NH素（lymphotoxin，LT）。TNF家族目前已经发现 TRAIL(TNF related apoptosis-inducing lig-β片层α螺旋COOHSand）、FasL、CD40L等30余种细胞因子。TNFNHCC②CC亚家族家族成员在调节免疫应答、杀伤靶细胞和诱导细胞调亡等过程中发挥重要作用。5.生长因子（growthfactor，GF）泛COOH指一类可促进相应细胞生长和分化的细胞因③CXC亚家族NHCXC子。其种类较多，包括转化生长因子-β（trans-forminggrowthfactor-β,TGF-β）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）、成细胞膜纤维细胞生长因子（FGF）、神经生长因子（NGF）、血小板生长因子（PDGF）等。-COOH①CX3C亚家族6.趋化因子（chemokine）是一类NHXX结构相似，分子量约8~12kD,具有趋化功能的细胞因子。几乎所有的趋化因子都含有图6-4趋化因子亚家族分类由2对或1对保守的半胱氨酸残基(C)形成①C亚家族：氨基端只有1个C，该分子只有1个分子内二的分子内二硫键。根据靠近氨基端的C的硫键；②CC亚家族：氨基端2个C相邻；③CXC亚家族：氨基端2个C被1个氨基酸残基隔开；④CX3C亚家族：氨基个数以及排列顺序将趋化因子分为四个亚端2个C被3个氨基酸残基隔开,羧基端跨细胞膜家族（图6-4）
52第六章细胞因子以前趋化因子大多以功能命名，目前统一在趋化因子亚家族名称后缀以L（ligand）后面加上数字序号代表各趋化因子。已发现的趋化因子有CXCL1~16,CCL1~28XCL1~2和CX3CL1。趋化因子除介导免疫细胞定向迁移外，还能活化免疫细胞，参与淋巴器官形成及免疫细胞发育，参与炎症反应并启动和调控适应性免疫应答，调节血管生成、细胞调亡等，并在自身免疫病以及移植排斥反应等病理过程中发挥作用。第三节细胞因子受体细胞因子受体的名称通常是在细胞因子名称后面加R（receptor）表示，例如IL-1R（IL-1受体）、TNFR（TNF受体）等。细胞因子受体均为跨膜分子，由胞膜外区、跨膜区和胞质区组成，具有一般膜受体的特性。细胞因子与相应受体结合后启动细胞内的信号转导途径从而发挥效应。细胞因子可通过自分泌或旁分泌的方式调节自身受体的表达，亦可诱导或抑制其他细胞因子受体的表达。（一）细胞因子受体的分类细胞因子受体根据其结构特点被分为以下六个家族（图6-5）。TNFIL-17I类细胞因子Ⅱ类细胞因子免疫球蛋白趋化因子受体家族受体家族受体家族受体家族受体家族超家族受体--1--1-O保守的1半胱氨酸wSXwSJakACT-1TRADDC蛋白TRAF!IRAKSTATITRAF8结合细胞因子：！结合细胞因子：！结合细胞因子：！结合细胞因子：！结合细胞因子：！结合细胞因子：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、1IL-1、IL-18、！IL-17A、IL-17B、趋化因子、！IFN-α/β、IFN-!TNF-α、LT、！M-CSF、SCF等IL-17C、IL-17D、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IFN-、IL-10、1CD40L、FasL、IL-20、IL-24、IL-17E(IL-25)、IL-12、IL-13、IL-15、！NGF等2!IL-26等1IL-17FGM-CSF、G-CSF等I111I图6-5细胞因子受体家族1.I型细胞因子受体家族（typeIcytokinereceptorfamily）也称血细胞生成素受体家族（hematopoietinreceptorfamily），此类受体的胞膜外区有保守的半胱氨酸和Trp-Ser-X-Trp-Ser(WSXWS)基序,包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-21、GM-CSF、G-CSF等细胞因子的受体，通过JAK-STAT通路转导信号（动画6-2“细胞因子受体信号转导JAK-STAT通路”）。2.Ⅱ型细胞因子受体家族（type IⅡIcytokinereceptorfamily）也称干扰素受体家族（interferonreceptorfamily），此类受体的胞膜外区有保守的半胱氨酸，但无WSXWS基序，胞外区含有2~4个FNⅢ（Ⅲ型纤连蛋白）结构域。包括IFN-α、IFN-β、IFN-以及IL-10家族细胞因子的受体，通过JAK-STAT通路转导信号。3.肿瘤坏死因子受体家族（tumornecrosisfactorreceptorfamily）此类受体胞膜外区含有数个富含半胱氨酸的结构域，多以同源三聚体发挥作用。包括TNF-α、LT、FasL、CD4OL、神经生长
53第六章细胞大子因子（NGF）等细胞因子的受体，主要通过TRAF-NF-kB、TRAF-AP-1通路转导信号。4.免疫球蛋白超家族受体（Igsuperfamilyreceptor，IgSFR）也称IL-1R家族（IL-1receptorfamily），此类受体在结构上与免疫球蛋白的V区或C区相似，即具有数个IgSF结构域。IL-1、IL-18、IL-33、M-CSF、SCF等细胞因子受体属于此类受体，主要通过IRAK-NF-kB通路转导信号，其中M-CSF、SCF等集落刺激因子受体胞内区具有酪氨酸激酶（PTK）活性的结构域，可直接激活Ras、PI3K等多条信号通路。5.IL-17受体家族（IL-17receptorfamily）此类受体以同源或异源二聚体形式存在，由IL-17RA、B、C、D和E链以不同形式组合而成，受体二聚体中至少包含一条IL-17RA链。受体分子均为I型整合膜蛋白，胞外区含有两个FNⅢ结构域，胞质区含有一个SEFIR基序。已知IL-17RA/RC结合IL-17A、IL-17F，主要通过TRAF-NF-kB通路转导信号。6.趋化因子受体家族（chemokinereceptorfamily）也称7次跨膜受体家族，属于G蛋白偶-联受体超家族（动画6-3“趋化因子受体信号转导通路”）。趋化因子受体命名的规则是在趋化因子亚家族名称后缀以R(receptor），再按受体被发现的顺序缀以阿拉伯数字进一步区分。例如与CXCL趋化因子结合的受体共有6种，分别命名为CXCR1~CXCR6；CCL趋化因子受体共有11种，分别命名为CCR1~CCR11。少数趋化因子受体仅与一种配体结合，为特异性趋化因子受体，如CXCR4仅能结合CXCL12。多数情况下，一种趋化因子受体可结合多个配体，一种配体也可与多个受体结合，为共享性趋化因子受体（图6-6）。CCL20CCL3,4,5,8CCL19,21CCL2,3,5,7,22CCL1,4,17CCR5CCR6CCR7CCL5,7,11,13,CCR4CCR815,24,26,28CCL25SCCR3CCR9CCL2,7,8,12,13CCL27,28CCR2CCR10CCL3,4,5,7,CCR1CCR1114,15,16,23CCL19,21,25CXCR1CX3CR1SCXCL6,85CX3CL1CXCR2XCR1CXCR3CXCR6CXCL1,2,CXCR4CXCR53,5,6,7,8XCL1CXCL16CXCL9,10,11CXCL13CXCL12图6-6趋化因子及趋化因子受体家族（二）细胞因子受体共有链大多数细胞因子受体由2条或3条多肽链构成，其中1条（或2条）多肽链特异性结合细胞因子，称为细胞因子结合亚单位；另一条多肽链则转导信号，称为信号转导亚单位。结合亚单位构成低亲和力受体，信号转导亚单位一般不能单独与细胞因子结合，但与结合亚单位共同构成高亲和力受体并转导信号。在细胞因子受体中，信号转导亚单位常可共用，称为细胞因子受体共有链（commonchain，c），现已发现共有链（commonchain，yc）、共有β链（βc）和gp130（图6-7）。例如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21受体中有yc链；IL-3、IL-5、GM-CSF受体中有βc链；IL-6、IL-11、IL-27受体中有相