抗生素与耐药菌 摘要 过去的几十年里，许多疾病好像结核和肺炎，由于抗生素的有效应用，几乎己经销声 匿迹或已对人类健康不构成重大威胁。随着感染性疾病的爆发和耐药菌株的增长，又一次 向全人类的健康布下了苍白的阴影。事实上，我们正在步入所谓的“后抗生素时代”一一 在抗生素被发现之前，人们经历了无法控制感染类疾病的黑暗时代，而今天，己经有数种 细菌对几乎所有抗生素耐药。中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，由此造成的 细菌耐药性问题尤为突出。临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性己居世界首位，尤其 值得注意的是，人们对其危害性的了解远远不足够。 本文介绍了常见抗生素的作用机制及耐药机制，以及有关最新进展，希望人们重视耐 药菌的危害，促进抗生素的合理使用。 关键词：抗生素，耐药菌，耐药机制 常用抗生素的作用机制 Cell wall syntheais DNA gyrase Nalidc acid orloxacin-(quinolones bact DNA-directed RNA polymerase Rifamoin 88 PABA Cytoplasmic membrane structure Polymyxins- Nitrofurans Puromycir THF,Tetrahydrofolate:DHE dihydrofolate:mRNA n 细菌结构及抗生素作用位点示意图
抗生素与耐药菌 摘要 过去的几十年里，许多疾病好像结核和肺炎，由于抗生素的有效应用，几乎已经销声 匿迹或已对人类健康不构成重大威胁。随着感染性疾病的爆发和耐药菌株的增长，又一次 向全人类的健康布下了苍白的阴影。事实上，我们正在步入所谓的“后抗生素时代”—— 在抗生素被发现之前，人们经历了无法控制感染类疾病的黑暗时代，而今天，已经有数种 细菌对几乎所有抗生素耐药。中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，由此造成的 细菌耐药性问题尤为突出。临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位，尤其 值得注意的是，人们对其危害性的了解远远不足够。 本文介绍了常见抗生素的作用机制及耐药机制，以及有关最新进展，希望人们重视耐 药菌的危害，促进抗生素的合理使用。 关键词：抗生素，耐药菌，耐药机制 一 常用抗生素的作用机制 细菌结构及抗生素作用位点示意图
1.1β-内酰胺类抗生素的作用机制 B内酰胺类抗生素包括青霉素、头孢菌素类、单环B-内酰胺类、碳青霉烯类、 B-内酰胺酶抑制剂等，该类药物主要阻碍细菌细胞壁合成，致细胞壁缺损，水分内 渗，细菌肿胀、坏死。青霉素结合蛋白(penicillinbinding proteins,PBPs)是细菌细胞壁 合成酶，当B-内酰胺类抗生素与PBPs结合后，PBPs失去活性，细菌细胞壁合成受阻， 细胞死亡，而人类细胞无细胞壁，故不受其影响。 青霉素类 头胞菌素类 6-APA 7-ACA- CH3 RT:-NH. B A 酰胺酶β内酰胺酶 酰胺酶β内酰胺酶 图36-1青霉素类与头孢菌素类的基本结构 ocamose enzymes Gram-positive -Penicillin-binding proteins (cross socian) S-locomone Gram-negative eilin-binding proteint membrane o S-loctamese enzyme o penicillin-binding prote FIGURE 46-3 Outer coating of Gram-positive (20 to 30 strands)and Gram-negative bacteria showing thinner(3to5strands)rigid peptidoglycan structure but added outer membrane for Gram-negative cells.B-Lactam drugs act by inhibiting the synthesis of the rigid peptidoglycan part of the cell wall B一内酰胺类抗生素在革兰氏阳性与革兰氏阴性菌细胞壁的作用机制
1.1 β-内酰胺类抗生素的作用机制 β-内酰胺类抗生素包括青霉素、头孢菌素类、单环β-内酰胺类、碳青霉烯类、 β-内酰胺酶抑制剂等,该类药物主要阻碍细菌细胞壁合成,致细胞壁缺损,水分内 渗,细菌肿胀、坏死。青霉素结合蛋白(penicillinbinding proteins,PBPs)是细菌细胞壁 合成酶,当β-内酰胺类抗生素与 PBPs 结合后,PBPs 失去活性,细菌细胞壁合成受阻, 细胞死亡,而人类细胞无细胞壁,故不受其影响。 β-内酰胺类抗生素在革兰氏阳性与革兰氏阴性菌细胞壁的作用机制
革兰阳性细菌 通过 B内酰胺 青形素 抑制肽聚糖 肽聚糖 结合蛋白 合成和激活 扩散 自溶酶 阝内酰胺酶 因亲和力低 B内酰胺不能 细胞死亡 细胞存活 与这些蛋白结合 细胞生存 革兰阴性细薰 从孔道进入 质膜与细胞壁 青稀素 抑制肚聚糖 B内酰胺 (速率取决于 之间的间隙 结合蛋白 合成 化合物及膜) B内酰胺酶 细胞死亡 (质粒或染色体) 缓慢进入 B内酰胺酶 B内酰胺破坏 细胞生存 B一内酰胺类抗生素在革兰氏阳性与革兰氏阴性菌的作用途径 1.2氨基糖苷类抗生素的作用机制 氨基糖苷类抗生素包括庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、奈替米星、妥布霉素、 大观霉素、链霉素等，该类药主要是抑制细菌细胞膜蛋白质的合成，并改变膜结构的完整 性而发挥杀菌作用。通过细菌细胞外膜扩散后与其内膜（细胞质）上具有跨膜摄取功能 的一种能量依赖转运系统“I相转运”蛋白结合，敏感细菌与其胞膜相连的核蛋白体30 s亚基的高亲和力位置上不断聚集药物，由此触发第2种能量依赖性转运系统“Ⅱ相转 运”，明显加速药物在细胞内聚集，抑制细菌蛋白质合成，破坏细胞膜结构，致细菌内容物 外泄及细菌死亡。 CH2OH oH R OH HO H2N CH2-R2 OH OH O H2N- -NH2 卡那霉素A R1=-OH R2=-NH2 卡那霉素B R1=-NH2 R2=-NH2 卡那霉素C R1=-NH2 R2=0H 氨基糖昔类抗生素的主要结构
β-内酰胺类抗生素在革兰氏阳性与革兰氏阴性菌的作用途径 1.2 氨基糖苷类抗生素的作用机制 氨基糖苷类抗生素包括庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、奈替米星、妥布霉素、 大观霉素、链霉素等,该类药主要是抑制细菌细胞膜蛋白质的合成,并改变膜结构的完整 性而发挥杀菌作用。通过细菌细胞外膜扩散后与其内膜(细胞质)上具有跨膜摄取功能 的一种能量依赖转运系统“Ⅰ相转运”蛋白结合,敏感细菌与其胞膜相连的核蛋白体 30 s 亚基的高亲和力位置上不断聚集药物,由此触发第 2 种能量依赖性转运系统“Ⅱ相转 运”,明显加速药物在细胞内聚集,抑制细菌蛋白质合成,破坏细胞膜结构,致细菌内容物 外泄及细菌死亡。 氨基糖苷类抗生素的主要结构
mature protein blocks initiation 5 of protein synthesis growing polypeptide 0 B blocks further 5 translation and elicits premature terminatior direction of incorporation of mRNA translation +aminoglycoside● incorrect amino acid 氨基糖苷类抗生素的作用在细菌细胞30$核糖体亚单位抑制细菌蛋白质合成 1.3喹诺酮类药物抗菌机制 喹诺酮类药物包括环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星、格帕沙星、氟罗沙星、萘啶 酸等，该类药物主要作用于DNA拓扑异构酶。DNA拓扑异构酶有I、Ⅱ、Ⅲ、N,拓扑 异构酶I、I参与DNA的溶解，对喹诺酮类不敏感，Ⅱ又称促旋酶，参与DNA超螺旋形 成，DNA促旋酶催化DNA超螺旋和连锁的分离，复制子妹染色体，在复制循环的末尾拓扑 异构酶IV通过解开子妹复制子连环体分离染色体，而引起超螺旋DNA的松弛。DNA促 旋酶和拓扑异构酶Ⅳ是细菌生长所必需的酶，其中任一种酶受到抑制都将抑制细胞生 长，最终导致细胞死亡。喹诺酮类药物作用靶位是细菌DNA拓扑异构酶，对革兰阴性杆 菌主要作用于拓扑异构酶Ⅱ，而对革兰阳性球菌拓扑异构酶Ⅳ是第1靶位，妨碍细胞 DNA复制，转录达到杀菌目的。 COOH 图35-1童诺酮类基本结构
氨基糖苷类抗生素的作用在细菌细胞 30S 核糖体亚单位抑制细菌蛋白质合成 1.3 喹诺酮类药物抗菌机制 喹诺酮类药物包括环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星、格帕沙星、氟罗沙星、萘啶 酸等,该类药物主要作用于 DNA 拓扑异构酶。DNA 拓扑异构酶有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ ,拓扑 异构酶Ⅰ、Ⅲ参与 DNA 的溶解,对喹诺酮类不敏感,Ⅱ又称促旋酶,参与 DNA 超螺旋形 成,DNA 促旋酶催化 DNA 超螺旋和连锁的分离,复制子妹染色体,在复制循环的末尾拓扑 异构酶Ⅳ通过解开子妹复制子连环体分离染色体,而引起超螺旋 DNA 的松弛。DNA 促 旋酶和拓扑异构酶Ⅳ是细菌生长所必需的酶,其中任一种酶受到抑制都将抑制细胞生 长,最终导致细胞死亡。喹诺酮类药物作用靶位是细菌 DNA 拓扑异构酶,对革兰阴性杆 菌主要作用于拓扑异构酶Ⅱ ,而对革兰阳性球菌拓扑异构酶Ⅳ是第 1 靶位,妨碍细胞 DNA 复制,转录达到杀菌目的
88 (A)DNA回旋酶作用机制 正超螺旋ONA 招螺旋ONA 喹诺阴类药物 (B)拓扑异构酶V作用机制 环连体 图35-2喷诺酮类抗随机制示章图 1.4大环内酯类抗菌机制 大环内酯类包括克拉霉素、阿齐霉素、红霉素、地红霉素等。大环内酯抗生素属 于抑菌剂，高浓度对敏感细菌有杀菌作用。作用机制：透过细菌细胞膜与细菌核糖体的 23 SRRNA亚基可逆性结合，阻断转移核糖核酸，同时阻断多肽链的转移，抑制细菌依赖于 RNA蛋白质的合成。 CHa CHa R R1 RO HsC2 0 CH3 OH C州红霉素A 0 脱氧氨基糖 H Ch红霉素B 红霉内酯 CHa OH H 红霉素C OH CH克拉定糖 大环内酯类抗生素的主要结构
1.4 大环内酯类抗菌机制 大环内酯类包括克拉霉素、阿齐霉素、红霉素、地红霉素等。大环内酯抗生素属 于抑菌剂,高浓度对敏感细菌有杀菌作用。作用机制:透过细菌细胞膜与细菌核糖体的 23sRRNA 亚基可逆性结合,阻断转移核糖核酸,同时阻断多肽链的转移,抑制细菌依赖于 RNA 蛋白质的合成。 大环内酯类抗生素的主要结构