第七章芳香胺类药物的分析 [教学目的 、掌握芳胺类、苯乙胺类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法。 、熟悉芳氧丙醇胺类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法 [本章分配学时数]2学时 [教学环节与教学内容 [复习引入]2分钟 在上节课,我们进行了芳酸及其酯类药物的分析,要求同学们通过上一章的 学习不仅要掌握水扬酸类、苯甲酸类药物的理化性质、鉴别和含量测定的基本原 理与方法,并熟悉其它芳酸类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法,还要了解 本类药物的体内分析方法。那么,这节课我们就要对芳香胺类药物进行分析,经 过本章的学习后,要求同学们不仅要掌握芳胺类、苯乙胺类药物的鉴别和含量测 定的基本原理与方法,还要熟悉芳氧丙醇胺类药物鉴别和含量测定的基本原理与 方法 [教授新课] 第一节芳胺类药物的分析 芳胺类药物的基本结构有两类::其中一类为芳伯氨基未被取代,而在芳环 对位有取代的对氨基苯甲酸酯类。代表性药物有苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸 丁卡因等局部麻醉药;另一类则为芳伯氨基被酰化,并在芳环对位有取代的酰胺 类药物。代表性药物有对乙酰氨基酚(解热镇痛药)、盐酸利多卡因、盐酸布比 卡因(局部麻醉药)和醋氨苯砜(抗麻风药)等。 、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质 (一)基本结构与典型药物 本类药物主要包括苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸丁卡因等常用局部麻 醉药。它们的分子结构中都具有对氨基苯甲酸酯的母体,基本结构如下: O RIN
- 1 - 第七章 芳香胺类药物的分析 [教学目的] 一、掌握芳胺类、苯乙胺类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法。 二、熟悉芳氧丙醇胺类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法。 [本章分配学时数] 2 学时 [教学环节与教学内容] [复习引入] 2 分钟 在上节课，我们进行了芳酸及其酯类药物的分析，要求同学们通过上一章的 学习不仅要掌握水扬酸类、苯甲酸类药物的理化性质、鉴别和含量测定的基本原 理与方法，并熟悉其它芳酸类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法，还要了解 本类药物的体内分析方法。那么，这节课我们就要对芳香胺类药物进行分析，经 过本章的学习后，要求同学们不仅要掌握芳胺类、苯乙胺类药物的鉴别和含量测 定的基本原理与方法，还要熟悉芳氧丙醇胺类药物鉴别和含量测定的基本原理与 方法。 [教授新课] 第一节 芳胺类药物的分析 芳胺类药物的基本结构有两类：：其中一类为芳伯氨基未被取代，而在芳环 对位有取代的对氨基苯甲酸酯类。代表性药物有苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸 丁卡因等局部麻醉药；另一类则为芳伯氨基被酰化，并在芳环对位有取代的酰胺 类药物。代表性药物有对乙酰氨基酚（解热镇痛药）、盐酸利多卡因、盐酸布比 卡因（局部麻醉药）和醋氨苯砜（抗麻风药）等。 一、 对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质 （一）基本结构与典型药物 本类药物主要包括苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸丁卡因等常用局部麻 醉药。它们的分子结构中都具有对氨基苯甲酸酯的母体，基本结构如下： R1N C OR2 O H
典型药物结构为 N COoC2H5 苯佐卡因 COOCH2CH2N(C2H5h-HCI 盐酸普鲁卡因 CH3(CH)3NH- COOCH2CH2N(C2H5)-HO 盐酸丁卡因 若将盐酸普鲁卡因分子结构中的酯键改为酰胺键时,则成为抗心率失常 药盐酸普鲁卡因胺,其结构如下: HN CONHCH2CH2N(C2H5)2-HCl 它虽然不属于本类药物,因其化学性质与本类药物很相似,也在此一并列入讨 (二)主要化学性质 1.芳伯氨基特性 因其结构中的芳伯氨基,故显重氮化一偶合反应;与芳醛缩合成 Schiff碱的反应;易氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性 2.水解特性 因分子结构中有酯键(或酰胺键),使其容易水解 3.弱碱性 除苯佐卡因外,因其脂羟胺侧链为叔胺氮原子,故具有弱碱性。 4.其它特性 本类药物因苯环上具有芳伯氨基或同时具有脂羟胺基侧链,其游离碱 多为碱性油状液体或低熔点固体,难溶于水,可溶于有机溶剂。其盐 酸盐均系白色结晶性粉末,具有一定的熔点,易溶于水和乙醇,难溶 于有机溶剂。 、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质 (一)基本结构与典型药物 本类药物包括对乙酰氨基酚(扑热息痛)等解热镇痛药、盐酸利多卡因
- 2 - 典型药物结构为： H3N COOC2H5 苯佐卡因 H2N COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl 盐酸普鲁卡因 CH3(CH2)3NH COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl 盐酸丁卡因 若将盐酸普鲁卡因分子结构中的酯键改为酰胺键时，则成为抗心率失常 药盐酸普鲁卡因胺，其结构如下： H2N CONHCH2CH2N(C2H5 )2 HCl 它虽然不属于本类药物，因其化学性质与本类药物很相似，也在此一并列入讨论。 （二）主要化学性质 1. 芳伯氨基特性 因其结构中的芳伯氨基，故显重氮化－偶合反应；与芳醛缩合成 Schiff 碱的反应；易氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。 2. 水解特性 因分子结构中有酯键（或酰胺键），使其容易水解。 3. 弱碱性 除苯佐卡因外，因其脂羟胺侧链为叔胺氮原子，故具有弱碱性。 4. 其它特性 本类药物因苯环上具有芳伯氨基或同时具有脂羟胺基侧链，其游离碱 多为碱性油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。其盐 酸盐均系白色结晶性粉末，具有一定的熔点，易溶于水和乙醇，难溶 于有机溶剂。 二、 酰胺类药物的基本结构与主要化学性质 （一）基本结构与典型药物 本类药物包括对乙酰氨基酚（扑热息痛）等解热镇痛药、盐酸利多卡因
和盐酸布比卡因等局部麻醉药及醋氨苯砜抗麻风药等。本类药物均系苯 胺的酰基衍生物,其共性是具有芳酰胺基,基本结构为: R RI NH-C-R2 R 典型药物的结构为 CHBCONH NHCOCH3 对乙酰氨基酚 醋氨苯砜 NHCOCH2N(C2H5)2 H HCl·HxO NICO 盐酸利多卡因 盐酸布比卡因 (二)主要化学性质 1.水解后显芳伯氨基特性 本类药物的分子结构中均具有芳酰胺基,在酸性溶液中易水解为具芳 伯氨基的化合物,并显芳伯氨基特性反应 2.水解产物易酯化 对乙酰氨基酚和醋氨苯砜,水解后产生醋酸,可在硫酸介质中与乙醇 反应,发出醋酸乙酯的香味 3.酚羟基的特性 对乙酰氨基酚具有酚羟基,与三氯化铁发生呈色反应,可与利多卡因 和醋氨苯砜区别。 4.弱碱性 利多卡因和布比卡因的脂羟胺侧链有叔胺氮原子,显碱性,可以成盐, 与生物碱沉淀剂发生沉淀反应 5.与重金属离子发生沉淀反应
- 3 - 和盐酸布比卡因等局部麻醉药及醋氨苯砜抗麻风药等。本类药物均系苯 胺的酰基衍生物，其共性是具有芳酰胺基，基本结构为： R1 R3 NH R4 C R2 O 典型药物的结构为： HO NHCOCH3 CH3CONH NHCOCH3 O O S 对乙酰氨基酚 醋氨苯砜 HCl . HCl. N CH3 CH3 CH3 CH3 NHCOCH2N(C2H5)2 H2O NHCO C4H9 . 盐酸利多卡因 盐酸布比卡因 （二）主要化学性质 1. 水解后显芳伯氨基特性 本类药物的分子结构中均具有芳酰胺基，在酸性溶液中易水解为具芳 伯氨基的化合物，并显芳伯氨基特性反应。 2. 水解产物易酯化 对乙酰氨基酚和醋氨苯砜，水解后产生醋酸，可在硫酸介质中与乙醇 反应，发出醋酸乙酯的香味。 3. 酚羟基的特性 对乙酰氨基酚具有酚羟基，与三氯化铁发生呈色反应，可与利多卡因 和醋氨苯砜区别。 4. 弱碱性 利多卡因和布比卡因的脂羟胺侧链有叔胺氮原子，显碱性，可以成盐， 与生物碱沉淀剂发生沉淀反应。 5. 与重金属离子发生沉淀反应
盐酸利多卡因和盐酸布比卡因酰胺基上的氮可在水溶液中与铜离子或 钴离子络合,生成有色的配位化合物沉淀。 三、鉴别试验 (一)重氮化一偶合反应 分子结构中具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物,均可发生重氮化一偶 合反应。苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺,在盐酸溶液中, 可直接与亚硝酸钠进行重氮化反应;对乙酰氨基酚和醋氨苯砜在盐酸或 硫酸中加热水解后,也可与亚硝酸钠进行重氮化反应, 1.苯佐卡因和盐酸普鲁卡因的鉴别方法 2.对乙酰氨基酚的鉴别方法 (二)与三氯化铁反应 对乙酰氨基酚分子结构中具有酚羟基,可直接与三氯化铁试液反应显蓝 紫色。 (三)与重金属离子反应 1.分子结构中具有芳酰胺的盐酸利多卡因,在碳酸钠试液中,与硫酸 铜反应生成蓝紫色配位化合物,此有色物转溶入氯仿中显黄色。盐 酸普鲁卡因、盐酸丁卡因和苯佐卡因等,在同样条件下不发生此反 盐酸利多卡因,在酸性溶液中与氯化钴试液反应,生成亮绿色细小 钴盐沉淀 2.羟肟酸铁盐反应 盐酸普鲁卡因分子中具有芳酰胺结构,加入浓过氧化氢溶液,缓缓 加热置至沸后,先被氧化成羟肟酸,再与三氯化铁作用形成配位化 合物羟肟酸铁,其溶液显紫红色,随即变为暗棕色至棕黑色 3.与汞离子反应 盐酸利多卡因的水溶液加硝酸酸化后,加硝酸汞试液煮沸,显黄色; 对氨基苯甲酸酯类药物显红色或橙黄色,可与之区别。 (四)水解产物反应 盐酸普鲁卡因碱溶液水解可生成二乙氨基乙醇蒸气,有碱性;苯佐卡因
- 4 - 盐酸利多卡因和盐酸布比卡因酰胺基上的氮可在水溶液中与铜离子或 钴离子络合，生成有色的配位化合物沉淀。 三、 鉴别试验 （一）重氮化－偶合反应 分子结构中具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发生重氮化－偶 合反应。苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺，在盐酸溶液中， 可直接与亚硝酸钠进行重氮化反应；对乙酰氨基酚和醋氨苯砜在盐酸或 硫酸中加热水解后，也可与亚硝酸钠进行重氮化反应。 1. 苯佐卡因和盐酸普鲁卡因的鉴别方法 2. 对乙酰氨基酚的鉴别方法 （二）与三氯化铁反应 对乙酰氨基酚分子结构中具有酚羟基，可直接与三氯化铁试液反应显蓝 紫色。 （三）与重金属离子反应 1. 分子结构中具有芳酰胺的盐酸利多卡因，在碳酸钠试液中，与硫酸 铜反应生成蓝紫色配位化合物，此有色物转溶入氯仿中显黄色。盐 酸普鲁卡因、盐酸丁卡因和苯佐卡因等，在同样条件下不发生此反 应。 盐酸利多卡因，在酸性溶液中与氯化钴试液反应，生成亮绿色细小 钴盐沉淀 2. 羟肟酸铁盐反应 盐酸普鲁卡因分子中具有芳酰胺结构，加入浓过氧化氢溶液，缓缓 加热置至沸后，先被氧化成羟肟酸，再与三氯化铁作用形成配位化 合物羟肟酸铁，其溶液显紫红色，随即变为暗棕色至棕黑色。 3. 与汞离子反应 盐酸利多卡因的水溶液加硝酸酸化后，加硝酸汞试液煮沸，显黄色； 对氨基苯甲酸酯类药物显红色或橙黄色，可与之区别。 （四）水解产物反应 盐酸普鲁卡因碱溶液水解可生成二乙氨基乙醇蒸气，有碱性；苯佐卡因
水解后生成乙醇可发生碘仿反应。 (五)制备衍生物测熔点 盐酸利多卡因与三硝基苯酚形成的衍生物其熔点为228℃~232℃,盐酸 布比卡因与三硝基苯酚形成的衍生物其熔点为194℃;盐酸丁卡因与硫 氰酸盐形成的衍生物其熔点为131℃。 (六)紫外特征吸收光谱 本类药物分子结构中均具有苯环,因此具有紫外吸收光谱特征。鉴别方 法见教材P145表7-1。 (七)红外吸收光谱 该法特别适用于化学结构比较复杂、化学结构相互之间差别较小的药物 的鉴别与区别。因为这些药物采用其它理化方法难以进行区别,而用红 外吸收光谱法就比较容易区别。主要以盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺 为例进行说明 四、特殊杂质检查 (一)对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查 对乙酰氨基酚是以对硝基氯苯为原料,水解后制得硝基苯,经还原 生成对氨基酚,再经乙酰化后而制得;也可以酚为原料经亚硝化及还原 反应制得对氨基酚。在生产过程中除可能引入一般杂质外,还可能引入 特殊的杂质 1.乙醇溶液的澄清度与颜色 对乙酰氨基酚的生产工艺中使用铁粉作为还原剂,可能带入成品中, 致使乙醇溶液产生浑浊。中间体对氨基酚的有色氧化产物,在乙醇 中显橙红色或棕色。 2.有关物质 由于本品的生产工艺路线较多,不同生产的工艺路线所带入的杂质 也有所不同,这些有机杂质主要包括中间体、副产物及分解产物 例如:对氨基酚、对氯乙酰苯胺、偶氮苯等。采用比色法和薄层色 谱法。 3.对氨基酚
- 5 - 水解后生成乙醇可发生碘仿反应。 （五）制备衍生物测熔点 盐酸利多卡因与三硝基苯酚形成的衍生物其熔点为 228℃～232℃，盐酸 布比卡因与三硝基苯酚形成的衍生物其熔点为 194℃；盐酸丁卡因与硫 氰酸盐形成的衍生物其熔点为 131℃。 （六）紫外特征吸收光谱 本类药物分子结构中均具有苯环，因此具有紫外吸收光谱特征。鉴别方 法见教材 P145 表 7-1。 （七）红外吸收光谱 该法特别适用于化学结构比较复杂、化学结构相互之间差别较小的药物 的鉴别与区别。因为这些药物采用其它理化方法难以进行区别，而用红 外吸收光谱法就比较容易区别。主要以盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺 为例进行说明。 四、 特殊杂质检查 （一） 对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查 对乙酰氨基酚是以对硝基氯苯为原料，水解后制得硝基苯，经还原 生成对氨基酚，再经乙酰化后而制得；也可以酚为原料经亚硝化及还原 反应制得对氨基酚。在生产过程中除可能引入一般杂质外，还可能引入 特殊的杂质。 1. 乙醇溶液的澄清度与颜色 对乙酰氨基酚的生产工艺中使用铁粉作为还原剂，可能带入成品中， 致使乙醇溶液产生浑浊。中间体对氨基酚的有色氧化产物，在乙醇 中显橙红色或棕色。 2. 有关物质 由于本品的生产工艺路线较多，不同生产的工艺路线所带入的杂质 也有所不同，这些有机杂质主要包括中间体、副产物及分解产物。 例如：对氨基酚、对氯乙酰苯胺、偶氮苯等。采用比色法和薄层色 谱法。 3. 对氨基酚