第一节心律失常的电生理学基础 第二节抗心律失常的基本电生理作用及药物分类 第三节常用抗心律失常药 第四节快速型心律失常的药物选用 [附]抗心律失常药的致心律失常作用 心律失常是心动规律和频率的异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍，是严重的心脏疾病。它有缓慢型和快速型之分，前者常 用异丙肾上腺素或阿托品治疗。后者的药物治疗比较复杂，本章讨论的是治疗快速型心律失常的药物。 第一节心律失常的电生理学基础 一、正常心肌电生理 (一)心肌细胞膜电位 心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外约90V,处于极化状态。心肌细胞兴奋时，发生除极和复极，形成动作电位。它分为5个时相，0 相为除极，是Na快速内流所致。1相为快速复极初期，由K*短暂外流所致。2相平台期，缓慢复极，由Ca+及少量Na+经慢通道内流与K+外流 所致。3相为快速复极未期，由K+外流所致。0相至3相的时程合称为动作电位时间(action potential duration,APD)。4相为静息期，非自律 细胞中膜电位维持在静息水平，在自律细胞则为自发性舒张期除极，是特殊Na内流所致，其通道在一50mV开始开放，它除极达到阈电位就 重新激发动作电位。 (二)快反应和慢反应电活动 心工作肌和传导系统细胞的膜电位大（负值较大），除极速率快，传导速度也快，呈快反应电活动，其除极由N+内流所促成：窦房结和 房室结细胞膜电位小（负值较小），除极慢，传导也慢，呈慢反应电活动，除极由C+内流促成。心肌病变时，由于缺氧缺血使膜电位减小， 快反应细胞也表现出慢反应电活动： (三)膜反应性和传导速度 膜反应性是指膜电位水平与其所激发的0相上升最大速率之间的关系。一般膜电位大，0相上升快，振幅大，传导速度就快：反之，则传导 减慢。可见膜反应性是决定传导速度的重要因素，其典型曲线呈$状，多种因素（包括药物）可以增高或降低之。 (四)有效不应期 复极过程中膜电位恢复到-60~一50mV时，细胞才对刺激发生可扩布的动作电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期 (effective refractory period,ERP),它反映快钠通道恢复有效开放所需的最短时间。其时间长短一般与APD的长短变化相应，但程度可有不 同。一个APD中，ERP数值大，就意味若心肌不起反应的时间延长，不易发生快速型心律失常： mV ◆50 +50 -100 250 图22-1浦肯野纤维的快反应与慢反应电活动 A快反应B慢反应 二、心律失常发生的电生理学机制 心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者兼有所引起。 (一)冲动形成障碍 1.自律性增高自律细胞4相自发除极速率加快或最大舒张电位减小都会使冲动形成增多，引起快速型心律失常。此外，自律和非自律细胞 膜电位减小到-60mV或更小时，就引起4相自发除极而发放冲动，即异常自律性
第一节 心律失常的电生理学基础 第二节 抗心律失常的基本电生理作用及药物分类 第三节 常用抗心律失常药 第四节 快速型心律失常的药物选用 ［附］抗心律失常药的致心律失常作用 心律失常是心动规律和频率的异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍，是严重的心脏疾病。它有缓慢型和快速型之分，前者常 用异丙肾上腺素或阿托品治疗。后者的药物治疗比较复杂，本章讨论的是治疗快速型心律失常的药物。 第一节 心律失常的电生理学基础 一、正常心肌电生理 （一）心肌细胞膜电位 心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外约-90mV，处于极化状态。心肌细胞兴奋时，发生除极和复极，形成动作电位。它分为5个时相，0 相为除极，是Na+快速内流所致。1相为快速复极初期，由K +短暂外流所致。2相平台期，缓慢复极，由Ca 2+及少量Na+经慢通道内流与K +外流 所致。3相为快速复极末期，由K +外流所致。0相至3相的时程合称为动作电位时间（action potential duration,APD）。4相为静息期，非自律 细胞中膜电位维持在静息水平，在自律细胞则为自发性舒张期除极，是特殊Na+内流所致，其通道在—50mV开始开放，它除极达到阈电位就 重新激发动作电位。 （二）快反应和慢反应电活动 心工作肌和传导系统细胞的膜电位大（负值较大），除极速率快，传导速度也快，呈快反应电活动，其除极由Na+内流所促成；窦房结和 房室结细胞膜电位小（负值较小），除极慢，传导也慢，呈慢反应电活动，除极由Ca 2+内流促成。心肌病变时，由于缺氧缺血使膜电位减小， 快反应细胞也表现出慢反应电活动。 （三）膜反应性和传导速度 膜反应性是指膜电位水平与其所激发的0相上升最大速率之间的关系。一般膜电位大，0相上升快，振幅大，传导速度就快；反之，则传导 减慢。可见膜反应性是决定传导速度的重要因素，其典型曲线呈S状，多种因素（包括药物）可以增高或降低之。 （四）有效不应期 复极过程中膜电位恢复到-60～—50mV时，细胞才对刺激发生可扩布的动作电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期 （effective refractory period,ERP），它反映快钠通道恢复有效开放所需的最短时间。其时间长短一般与APD的长短变化相应，但程度可有不 同。一个APD中，ERP数值大，就意味着心肌不起反应的时间延长，不易发生快速型心律失常。 图22-1 浦肯野纤维的快反应与慢反应电活动 A快反应 B慢反应 二、心律失常发生的电生理学机制 心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者兼有所引起。 （一）冲动形成障碍 1．自律性增高 自律细胞4相自发除极速率加快或最大舒张电位减小都会使冲动形成增多，引起快速型心律失常。此外，自律和非自律细胞 膜电位减小到-60mV或更小时，就引起4相自发除极而发放冲动，即异常自律性
+20 -2 -10 -6 -8G -100 绝对不型期 名效不霸 动作电常时间 图22-2不应期与动作电位时间 …局部去极化（局部性兴奋） 一全面去极化（扩布性兴奋） 2.后除极与触发活动后除极是在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极，其频率较快，振幅较小，呈振荡性波动，膜电位不稳定，容 易引起异常冲动发放，这称为触发活动(triggered activity)。后除极分早后除极与迟后除极两种。前者发生在完全复极之前的2或3相中，主 要由Ca2+内流增多所引起；后者发生在完全复极之后的4相中，是细胞内Ca+过多诱发Na+短暂内流所引起。 小M 750m8 80/min 图22-3A早后除极与触发活动B迟后除极与触发活动 (二)冲动传导障碍 1.单纯性传导障碍包括传导减慢，传导阻滞，单向传导阻滞等。后者的发生可能与邻近细胞不应期长短不一或病变引起的传导递减有 Ⅱ常冲动传导单向阻滞和折返 图22·4浦肯野纤维末梢正常冲动传导，单向阻滞和折返 2.折返激动指冲动经传导通路折回原处而反复运行的现象(reentry)。如图所示，正常时浦肯野纤维AB与AC两支同时传导冲动到达心 室肌BC,激发除极与收缩，而后冲动在BC段内各自消失在对方的不应期中。在病变条件下，如AC支发生单向传导阻滞，冲动不能下传，只 能沿AB支经BC段而逆行至AC支，在此得以逆行通过单向阻滞区而折回至AB支，然后冲动继续沿上述通路运行，形成折返。这样，一个冲动 就会反复多次激活心肌，引起快速型心律失常， 邻近细胞ERP长短不一也会引起折返。如图所示，设AC支ERP延长，冲动到达落在ERP中而消失，但可经邻近的AB支下传而后逆行的冲 动可因AC支的ERP已过而折回至AB处继续运行，形成折返， 第二节抗心律失常的基本电生理作用及药物分类 一、抗心律失常的基本电生理作用 药物的基本电生理作用是影响心肌细胞膜的离子通道，通过改变离子流而改变细胞是电生理特性，针对心律失常发生的机制，可将药物的 基本电生理作用概括如下： (一）降低自律性 药物抑制快反应细胞4相Na+内流或抑制慢反应细胞4相Ca2+内流就能降低自律性。药物促进K+外流而增大最大舒张电位，使其较远离阈电 位，也将降低自律性
图22-2 不应期与动作电位时间 ……局部去极化（局部性兴奋） ──全面去极化（扩布性兴奋） 2．后除极与触发活动 后除极是在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极，其频率较快，振幅较小，呈振荡性波动，膜电位不稳定，容 易引起异常冲动发放，这称为触发活动（triggered activity）。后除极分早后除极与迟后除极两种。前者发生在完全复极之前的2或3相中，主 要由Ca 2+内流增多所引起；后者发生在完全复极之后的4相中，是细胞内Ca 2+过多诱发Na+短暂内流所引起。 图22-3 A 早后除极与触发活动 B 迟后除极与触发活动 （二）冲动传导障碍 1．单纯性传导障碍 包括传导减慢，传导阻滞，单向传导阻滞等。后者的发生可能与邻近细胞不应期长短不一或病变引起的传导递减有 关。 Ⅱ常冲动传导 单向阻滞和折返 图22－4 浦肯野纤维末梢正常冲动传导，单向阻滞和折返 2．折返激动 指冲动经传导通路折回原处而反复运行的现象（reentry）。如图所示，正常时浦肯野纤维AB与AC两支同时传导冲动到达心 室肌BC，激发除极与收缩，而后冲动在BC段内各自消失在对方的不应期中。在病变条件下，如AC支发生单向传导阻滞，冲动不能下传 ，只 能沿AB支经BC段而逆行至AC支，在此得以逆行通过单向阻滞区而折回至AB支，然后冲动继续沿上述通路运行，形成折返。这样，一个冲动 就会反复多次激活心肌，引起快速型心律失常。 邻近细胞ERP长短不一也会引起折返。如图所示，设AC支ERP延长，冲动到达落在ERP中而消失，但可经邻近的AB支下传而后逆行的冲 动可因AC支的ERP已过而折回至AB处继续运行，形成折返。 第二节 抗心律失常的基本电生理作用及药物分类 一、抗心律失常的基本电生理作用 药物的基本电生理作用是影响心肌细胞膜的离子通道，通过改变离子流而改变细胞是电生理特性，针对心律失常发生的机制，可将药物的 基本电生理作用概括如下： （一）降低自律性 药物抑制快反应细胞4相Na+内流或抑制慢反应细胞4相Ca 2+内流就能降低自律性。药物促进K +外流而增大最大舒张电位，使其较远离阈电 位，也将降低自律性
(二)减少后除极与触发活动 早后除极的发生与Ca+内流增多有关，因此钙拮抗药对之有效。迟后除极所致的触发活动与细胞内Ca+过多和短暂Na+内流有关，因此钙 拮抗药和钠通道阻滞药对之有效。 (三)改变膜反应性而改变传导性 增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性而减慢传导都能取消折返激动，前者因改善传导而取消单向阻滞，因此停止折返激动，某些促K+外 流加大最大舒张电位的药如苯妥英钠有此作用；后者因减慢传导而使单向传导阻滞发展成双向阻滞，从而停止折返激动，某些抑制+内流的 药如奎尼丁有此作用。 (四)改变ERP及APD而减少折返 药物对此约有三种可能的影响： 1,延长APD、ERP但延长ERP更为显著，奎尼丁类药物能抑制N通道，使其恢复重新开放的时间延长，即延长ERP,这称绝对延长 ERP. 一般认为ERP对APD的比值(ERP/APD)在抗心律失常作用中有一定意义，比值较正常为大，即说明在一个APD中ERP占时增多，冲动将 有更多机会落入ERP中，折返易被取消。 2.缩短APD、ERP但缩短APD更较显著，利多卡因类药物有此作用。因缩短APD更明显，所以ERP/APD比值仍较正常为大，这称相对延 长ERP,同样能取消折返。 3.促使邻近细胞ERP的不均一（长短不一）趋向均一也可防止折返的发生。一般延长ERP的药物，使ERP较长的细胞延长较少，ERP较 短者延长较多，从而使长短不一的ERP较为接近。反之亦然，缩短ERP的药物，使ERP短者，缩短少些；ERP长者，缩短多些。所以在不同条 件下，这些药物都能发挥促使ERP均一的效应。 二、抗心律失常药物的分类 根据浦肯野纤维离体实验所得的药物电生理效应及作用机制，可将抗心律失常药分为四类，其中类药又分为A、B、C三个亚类。 (一)类一一钠通道阻滞药 1.IA类适度阻滞钠通道，属此类的有奎尼丁等药。 2.IB类轻度阻滞钠通道，属此类的有利多卡因等药。 3.1C类明显阻滞钠通道，属此类的有氟卡尼等药。 (二)Ⅱ类一一β肾上腺素受体阻断药 它们因阻断β受体而有效，代表性药物为普萘洛尔。 (三)Ⅲ类一一选择地延长复极过程的药 它们延长APD及ERP,属此类的有胺碘酮。 (四)V类一钙拮抗药 它们阻滞钙通道而抑制Ca2+内流，代表性药有维拉帕米。 上述分类法，既有助于进一步研究基础理论，也有助于临床学家了解药物对各种心律失常的效应和不良反应。 第三节常用抗心律失常药 一、类药—钠通道阻滞药 (一)LA类药物 它们能适度减少除极时Na内流，降低0相上升最大速率，降低动作电位振幅，减慢传导速度。也能减少异位起搏细胞4相Na内流而降低 自律性。也延长钠通道失活后恢复开放所需的时间，即延长ERP及APD,且以延长ERP为显。这类药还能不同程度地抑制K+和C+通道。 奎尼丁(quinidine) 是茜草科植物金鸡钠(Cinchona ledgeriana)树皮所含的一种生物碱，是奎宁的右旋体，它对心脏的作用比奎宁强5~10倍。金鸡钠制剂 用于治疟，历史已久，1918年又发现一疟疾患者兼患的心房额动也被治愈。以后的研究证明金鸡钠生物碱确有抗心律失常的作用，其中以奎尼 丁为最强。 【药理作用】基本作用是与钠通道蛋白质相结合而阻滞之，适度抑制Na内流，除这种对钠通道的直接作用外，奎尼丁还通过植物神经而 发挥间接作用。 1.降低自律性治疗浓度奎尼丁能降低浦肯野纤维的自律性，对正常窦房结则影响微弱。对病窦综合征者则明显降其自律性。在植物神经 完整无损的条件下，通过间接作用可使窦率增加。 2.减慢传导速度奎尼丁能降低心房、心室、浦肯野纤维等的0相上升最大速率和膜反应性，因而减慢传导速度。这种作用可使病理情况下 的单向传导阻滞变为双向阻滞，从而取消折返。 3.延长不应期奎尼丁延长心房、心室、浦肯野纤维的ERP和APD(图22-5)。延长APD是其减慢减少K*外流所致，在心电图上表现为Q: T间期延长；ERP的延长更为明显，因而可以取消折返。此外，在心脏局部病变时，常因某些浦肯野纤维未梢部位ERP缩短，造成邻近细胞复 极不均一而形成折返，此时奎尼丁使这些末梢部位ERP延长而趋向均一化，从而减少折返的形成
（二）减少后除极与触发活动 早后除极的发生与Ca 2+内流增多有关，因此钙拮抗药对之有效。迟后除极所致的触发活动与细胞内Ca 2+过多和短暂Na+内流有关，因此钙 拮抗药和钠通道阻滞药对之有效。 （三）改变膜反应性而改变传导性 增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性而减慢传导都能取消折返激动，前者因改善传导而取消单向阻滞，因此停止折返激动，某些促K +外 流加大最大舒张电位的药如苯妥英钠有此作用；后者因减慢传导而使单向传导阻滞发展成双向阻滞，从而停止折返激动，某些抑制Na+内流的 药如奎尼丁有此作用。 （四）改变ERP及APD而减少折返 药物对此约有三种可能的影响： 1．延长APD、ERP 但延长ERP更为显著，奎尼丁类药物能抑制Na+通道，使其恢复重新开放的时间延长，即延长ERP，这称绝对延长 ERP。 一般认为ERP对APD的比值（ERP/APD）在抗心律失常作用中有一定意义，比值较正常为大，即说明在一个APD中ERP占时增多，冲动将 有更多机会落入ERP中，折返易被取消。 2．缩短APD、ERP 但缩短APD更较显著，利多卡因类药物有此作用。因缩短APD更明显，所以ERP/APD比值仍较正常为大，这称相对延 长ERP，同样能取消折返。 3．促使邻近细胞ERP的不均一（长短不一）趋向均一 也可防止折返的发生。一般延长ERP的药物，使ERP较长的细胞延长较少，ERP较 短者延长较多，从而使长短不一的ERP较为接近。反之亦然，缩短ERP的药物，使ERP短者，缩短少些；ERP长者，缩短多些。所以在不同条 件下，这些药物都能发挥促使ERP均一的效应。 二、抗心律失常药物的分类 根据浦肯野纤维离体实验所得的药物电生理效应及作用机制，可将抗心律失常药分为四类，其中Ⅰ类药又分为A、B、C三个亚类。 （一）Ⅰ类——钠通道阻滞药 1．ⅠA类 适度阻滞钠通道，属此类的有奎尼丁等药。 2．ⅠB类 轻度阻滞钠通道，属此类的有利多卡因等药。 3．ⅠC类 明显阻滞钠通道，属此类的有氟卡尼等药。 （二）Ⅱ类——β肾上腺素受体阻断药 它们因阻断β受体而有效，代表性药物为普萘洛尔。 （三）Ⅲ类——选择地延长复极过程的药 它们延长APD及ERP，属此类的有胺碘酮。 （四）Ⅳ类——钙拮抗药 它们阻滞钙通道而抑制Ca 2+内流，代表性药有维拉帕米。 上述分类法，既有助于进一步研究基础理论，也有助于临床学家了解药物对各种心律失常的效应和不良反应。 第三节 常用抗心律失常药 一、Ⅰ类药——钠通道阻滞药 （一）ⅠA类药物 它们能适度减少除极时Na+内流，降低0相上升最大速率，降低动作电位振幅，减慢传导速度。也能减少异位起搏细胞4相Na+内流而降低 自律性。也延长钠通道失活后恢复开放所需的时间，即延长ERP及APD，且以延长ERP为显。这类药还能不同程度地抑制K +和Ca 2+通道。 奎尼丁（quinidine） 是茜草科植物金鸡钠（Cinchona ledgeriana）树皮所含的一种生物碱，是奎宁的右旋体，它对心脏的作用比奎宁强5～10倍。金鸡钠制剂 用于治疟，历史已久，1918年又发现一疟疾患者兼患的心房颤动也被治愈。以后的研究证明金鸡钠生物碱确有抗心律失常的作用，其中以奎尼 丁为最强。 【药理作用】基本作用是与钠通道蛋白质相结合而阻滞之，适度抑制Na+内流，除这种对钠通道的直接作用外，奎尼丁还通过植物神经而 发挥间接作用。 1．降低自律性 治疗浓度奎尼丁能降低浦肯野纤维的自律性，对正常窦房结则影响微弱。对病窦综合征者则明显降其自律性。在植物神经 完整无损的条件下，通过间接作用可使窦率增加。 2．减慢传导速度 奎尼丁能降低心房、心室、浦肯野纤维等的0相上升最大速率和膜反应性，因而减慢传导速度。这种作用可使病理情况下 的单向传导阻滞变为双向阻滞，从而取消折返。 3．延长不应期 奎尼丁延长心房、心室、浦肯野纤维的ERP和APD（图22-5）。延长APD是其减慢减少K +外流所致，在心电图上表现为QT间期延长；ERP的延长更为明显，因而可以取消折返。此外，在心脏局部病变时，常因某些浦肯野纤维末梢部位ERP缩短，造成邻近细胞复 极不均一而形成折返，此时奎尼丁使这些末梢部位ERP延长而趋向均一化，从而减少折返的形成
ERP APD C115-- 图22-5奎尼丁对心室肌动作电位、单极电图（中）及ERP、APD影响的模式图 一为正常情况.…给奎尼丁后情况 4.对植物神经的影响动物实验见奎尼丁有明显的抗胆碱作用，阻抑迷走神经的效应。同时，奎尼丁还有阻断肾上腺素α受体的作用使血管 舒张，血压下降而反射性兴奋交感神经。这两种作用相合，乃使窦性频率增加。 【体内过程】口服后吸收良好，经2小时可达血浆峰浓度。生物利用度为72%~87%。治疗血药浓度为3~6μg/ml,超过6~8μg/ml即为中 毒浓度。在血浆中约有80%~90%与蛋白相结合，心肌中浓度可达血浆浓度的10倍。表现分布容积为2~4Lkg。在肝中代谢成羟化物，仍有一 定活性，终经肾排泄。原形排泄约10%~20%，尿H自7增至8，肾脏排泄下降50%，但因尿中原形者少，故尿碱化不会影响血药浓度。 【临床应用】奎尼丁是广谱抗心律失常药，适用于治疗房性、室性及房室结性心律失常。对心房纤颤及心房扑动，目前虽多采用电转律 术，但奎尼丁仍有应用价值，转律前合用强心甙和奎尼丁可以减慢心室频率，转律后用奎尼丁维持窦性节律。预激综合征时，用奎尼丁可以中 止室性心动过速或用以抑制反复发作的室性心动过速。 【不良反应】奎尼丁应用过程中约有1/3病员出现各种不良反应，使其应用受到限制。常见的有胃肠道反应，多见于用药早期，久用后，有 耳鸣失听等金鸡纳反应及药热、血小板减少等过敏反应。 心脏毒性较为严重，治疗浓度可致心室内传导减慢(Q-T℃延长)，延长超过50%表明是中毒症状，必须减量。高浓度可致窦房阻滞，房室 阻滞，室性心动过速等，后者是传导阻滞而浦肯野纤维出现异常自律性所致。 奎尼丁治疗心房纤颜或心房扑动时，应先用强心甙抑制房室传导，否则可引起心室频率加快，因奎尼丁可使房性冲动减少而加强，反而容 易通过房室结而下传至心室。 奎尼丁晕厥或猝死是偶见而严重的毒性反应。发作时患者意识丧失，四肢抽搐，呼吸停止，出现阵发性室上性心动过速，甚至心室颜动而 死。认为这是过量时心室内弥漫性传导障碍及Q,T过度延长所致。也有治疗量对个别敏感者及过长Q-T综合征者所引起的尖端扭转型心律失常 (室颤前室性心动过速torsades de pointes)。后者是一种早后除极，发生机制可能与APD延长及复极的不均一有关。发作时宜立即进行人工 呼吸，胸外心脏挤压，电除颜等抢教措施。药物抢救可用异丙肾上腺素及乳酸钠，后者提高血液H值，能促K+进入细胞内，降低血钾浓度， 减少K*对心肌的不利影响。同时，血液偏于碱性可增加奎尼丁与血浆蛋白的结合而减少游离奎尼丁的浓度，从而减低毒性。 【药物相互作用】药物代谢酶诱导剂苯巴比妥能减弱奎尼丁的作用。奎尼丁有α受体阻断作用，与其他血管舒张药有相加作用。合用硝酸 甘油应注意诱发严重体位性低血压。 普鲁卡因胺(procainamide) 以酰胺键取代普鲁卡因的酯键而成，它能耐受血浆酯酶的水解，作用较久适于应用。 【药理作用】普鲁卡因胺对心肌的直接作用与奎尼丁相似而较弱，能降低浦肯野纤维自律性，减慢传导速度，延长APD、ERP。它仅有微 弱的抗担碱作用，不阻断α受体。 C.H H.N- C一NH-CH,-CH,-N CH 【体内过程】口服易吸收，生物利用度80%，血浆蛋白结合率约20%。在肝中约一半被代谢成仍具活性的N-乙酰普鲁卡因胺，约30%~ 60%以原形经肾排泄。 【临床应用】适应证与奎尼丁相同，常用于室性早搏、阵发性室性心动过速。静脉注射可抢救危急病例。长期口服不良反应多，现已少 用。 【不良反应】长期应用可出现胃肠道反应，皮疹、药热、粒细胞减少等。大量可致窦性停搏，房室阻滞。久用数月或一年，有10%~20% 患者出现红斑性狼疮样综合征，其发生与肝中乙酰化反应的快慢有关，慢者容易发生。 丙吡胺(disopyramide) 作用与奎尼丁相似。主要用于治疗室性早搏、室性心动过速，心房颜动和扑动
图22-5 奎尼丁对心室肌动作电位、单极电图（中）及ERP、APD影响的模式图 ──为正常情况……给奎尼丁后情况 4．对植物神经的影响 动物实验见奎尼丁有明显的抗胆碱作用，阻抑迷走神经的效应。同时，奎尼丁还有阻断肾上腺素α受体的作用使血管 舒张，血压下降而反射性兴奋交感神经。这两种作用相合，乃使窦性频率增加。 【体内过程】口服后吸收良好，经2小时可达血浆峰浓度。生物利用度为72％～87％。治疗血药浓度为3～6μg/ml，超过6～8μg/ml即为中 毒浓度。在血浆中约有80％～90％与蛋白相结合，心肌中浓度可达血浆浓度的10倍。表现分布容积为2～4L/kg。在肝中代谢成羟化物，仍有一 定活性，终经肾排泄。原形排泄约10％～20％，尿pH自7增至8，肾脏排泄下降50％，但因尿中原形者少，故尿碱化不会影响血药浓度。 【临床应用】奎尼丁是广谱抗心律失常药，适用于治疗房性、室性及房室结性心律失常。对心房纤颤及心房扑动，目前虽多采用电转律 术，但奎尼丁仍有应用价值，转律前合用强心甙和奎尼丁可以减慢心室频率，转律后用奎尼丁维持窦性节律。预激综合征时，用奎尼丁可以中 止室性心动过速或用以抑制反复发作的室性心动过速。 【不良反应】奎尼丁应用过程中约有1/3病员出现各种不良反应，使其应用受到限制。常见的有胃肠道反应，多见于用药早期，久用后，有 耳鸣失听等金鸡纳反应及药热、血小板减少等过敏反应。 心脏毒性较为严重，治疗浓度可致心室内传导减慢（Q-Tc延长），延长超过50％表明是中毒症状，必须减量。高浓度可致窦房阻滞，房室 阻滞，室性心动过速等，后者是传导阻滞而浦肯野纤维出现异常自律性所致。 奎尼丁治疗心房纤颤或心房扑动时，应先用强心甙抑制房室传导，否则可引起心室频率加快，因奎尼丁可使房性冲动减少而加强，反而容 易通过房室结而下传至心室。 奎尼丁晕厥或猝死是偶见而严重的毒性反应。发作时患者意识丧失，四肢抽搐，呼吸停止，出现阵发性室上性心动过速，甚至心室颤动而 死。认为这是过量时心室内弥漫性传导障碍及Q-Tc过度延长所致。也有治疗量对个别敏感者及过长Q-T综合征者所引起的尖端扭转型心律失常 （室颤前室性心动过速torsades de pointes）。后者是一种早后除极，发生机制可能与APD延长及复极的不均一有关。发作时宜立即进行人工 呼吸，胸外心脏挤压，电除颤等抢救措施。药物抢救可用异丙肾上腺素及乳酸钠，后者提高血液pH值，能促K +进入细胞内，降低血钾浓度， 减少K +对心肌的不利影响。同时，血液偏于碱性可增加奎尼丁与血浆蛋白的结合而减少游离奎尼丁的浓度，从而减低毒性。 【药物相互作用】药物代谢酶诱导剂苯巴比妥能减弱奎尼丁的作用。奎尼丁有α受体阻断作用，与其他血管舒张药有相加作用。合用硝酸 甘油应注意诱发严重体位性低血压。 普鲁卡因胺（procainamide） 以酰胺键取代普鲁卡因的酯键而成，它能耐受血浆酯酶的水解，作用较久适于应用。 【药理作用】普鲁卡因胺对心肌的直接作用与奎尼丁相似而较弱，能降低浦肯野纤维自律性，减慢传导速度，延长APD、ERP。它仅有微 弱的抗担碱作用，不阻断α受体。 【体内过程】口服易吸收，生物利用度80％，血浆蛋白结合率约20％。在肝中约一半被代谢成仍具活性的N-乙酰普鲁卡因胺，约30％～ 60％以原形经肾排泄。 【临床应用】适应证与奎尼丁相同，常用于室性早搏、阵发性室性心动过速。静脉注射可抢救危急病例。长期口服不良反应多，现已少 用。 【不良反应】长期应用可出现胃肠道反应，皮疹、药热、粒细胞减少等。大量可致窦性停搏，房室阻滞。久用数月或一年，有10％～20％ 患者出现红斑性狼疮样综合征，其发生与肝中乙酰化反应的快慢有关，慢者容易发生。 丙吡胺（disopyramide） 作用与奎尼丁相似。主要用于治疗室性早搏、室性心动过速，心房颤动和扑动
主要不良反应是由较强的抗胆碱作用所引起，有口干、便秘、尿猪留、视觉障碍及中枢神经兴奋等。久用可引起急性心功能不全，宜慎 用。禁用于青光眼及前列腺增生患者。 (二)IB类药物 这类药物能轻度降低0相上升最大速率，略能减慢传导速度，在特定条件下且能促进传导；也能抑制4相Na+内流，降低自律性。由于它们 还有促进K*外流的作用，因而缩短复极过程，且以缩短APD更较显著。 利多卡因(lidocaine) 是局部麻醉药。现广用于静脉药治疗危及生命的室性心律失常。 CH NH-CO-CH 11 【药理作用】利多卡因对心脏的直接作用是抑制N内流，促进K+外流，但仅对希-浦系统发生影响，对其他部位心组织及植物神经并无作 用。 1,降低自律性治疗浓度(2~5μg/m1)能降低浦肯野纤维的自律性，对窦房结没有影响，仅在其功能失常时才有抑制作用。由于4相除极 速率下降而提高阈电位，又能减少复极的不均一性，故能提高致颤阈。 2传导速度利多卡因对传导速度的影响比较复杂。治疗浓度对希-浦系统的传导速度没有影响，但在细胞外K+浓度较高时则能减慢传导。 血液趋于酸性时将增强其减慢传导的作用。心肌缺血部位细胞外K+浓度升高而血液偏于酸性，所以利多卡因对之有明显的减慢传导作用，这可 能是其防止急性心肌梗塞后心室纤颤的原因之一。对血K+降低或部分（牵张）除极者，则因促K+外流使浦肯野纤维超极化而加速传导速度。 大量高浓度(10μg/ml)的利多卡因则明显抑制0相上升速率而减慢传导， 3.缩短不应期利多卡因缩短浦肯野纤维及心室肌的APD、ERP,且缩短APD更为显著，故为相对延长ERP(图22-6)。这些作用是阻止2 相小量Na内流的结果。 ERP P 图22-6利多卡因对心室肌动作电位、单极电图（中） 及ERP、APD影响的模式图 一为正常情况.为给利多卡因后情况 【体内过程】口服吸收良好，但肝首关消除明显，仅1/3量进入血液循环，且口服易致恶心呕吐，因此常静脉给药。血浆蛋白结合率约 70%,在体内分布广泛，表现分布容积为1Lkg,心肌中浓度为血药浓度的3倍。在肝中经脱乙基化而代谢。仅10%以原形经肾排泄，t12约2小 时，作用时间较短，常用静脉滴注法。 【临床应用】利多卡因是一窄谱抗心律失常药，仅用于室性心律失常，特别适用于危急病例。治疗急性心肌梗塞及强心甙所致的室性早 搏，室性心动过速及心室纤颤有效。也可用于心肌梗塞急性期以防止心室纤颜的发生。 【不良反应】较少也较轻微。主要是中枢神经系统症状，有嗜睡、眩晕，大剂量引起语言障碍、惊厥，甚至呼吸抑制，偶见窦性过缓、房 室阻滞等心脏毒性。 苯妥英钠(phenytoin sodium) 原为抗癫痫药。50年代初发现其有抗心律失常作用，1958年以其治疗耐奎尼丁的室性心动过速获得成功。 【药理作用】与利多卡因相似，也仅作用于希-浦系统。 1.降低自律性抑制浦表野纤维自律性，也能抑制强心甙中毒时迟后除极所引起的触发活动，大剂理才抑制窦房结自律性
主要不良反应是由较强的抗胆碱作用所引起，有口干、便秘、尿潴留、视觉障碍及中枢神经兴奋等。久用可引起急性心功能不全，宜慎 用。禁用于青光眼及前列腺增生患者。 (二)ⅠB类药物 这类药物能轻度降低0相上升最大速率，略能减慢传导速度，在特定条件下且能促进传导；也能抑制4相Na+内流，降低自律性。由于它们 还有促进K +外流的作用，因而缩短复极过程，且以缩短APD更较显著。 利多卡因（lidocaine） 是局部麻醉药。现广用于静脉药治疗危及生命的室性心律失常。 【药理作用】利多卡因对心脏的直接作用是抑制Na+内流，促进K +外流，但仅对希-浦系统发生影响，对其他部位心组织及植物神经并无作 用。 1．降低自律性 治疗浓度（2～5μg /ml）能降低浦肯野纤维的自律性，对窦房结没有影响，仅在其功能失常时才有抑制作用。由于4相除极 速率下降而提高阈电位，又能减少复极的不均一性，故能提高致颤阈。 2.传导速度 利多卡因对传导速度的影响比较复杂。治疗浓度对希-浦系统的传导速度没有影响，但在细胞外K +浓度较高时则能减慢传导。 血液趋于酸性时将增强其减慢传导的作用。心肌缺血部位细胞外K +浓度升高而血液偏于酸性，所以利多卡因对之有明显的减慢传导作用，这可 能是其防止急性心肌梗塞后心室纤颤的原因之一。对血K +降低或部分（牵张）除极者，则因促K +外流使浦肯野纤维超极化而加速传导速度。 大量高浓度（10μg /ml）的利多卡因则明显抑制0相上升速率而减慢传导。 3．缩短不应期 利多卡因缩短浦肯野纤维及心室肌的APD、ERP，且缩短APD更为显著，故为相对延长ERP（图22-6）。这些作用是阻止2 相小量Na+内流的结果。 图22-6 利多卡因对心室肌动作电位、单极电图（中） 及ERP、APD影响的模式图 ——为正常情况 ……为给利多卡因后情况 【体内过程】口服吸收良好，但肝首关消除明显，仅1/3量进入血液循环，且口服易致恶心呕吐，因此常静脉给药。血浆蛋白结合率约 70％，在体内分布广泛，表现分布容积为1L/kg，心肌中浓度为血药浓度的3倍。在肝中经脱乙基化而代谢。仅10％以原形经肾排泄，t1/2约2小 时，作用时间较短，常用静脉滴注法。 【临床应用】利多卡因是一窄谱抗心律失常药，仅用于室性心律失常，特别适用于危急病例。治疗急性心肌梗塞及强心甙所致的室性早 搏，室性心动过速及心室纤颤有效。也可用于心肌梗塞急性期以防止心室纤颤的发生。 【不良反应】较少也较轻微。主要是中枢神经系统症状，有嗜睡、眩晕，大剂量引起语言障碍、惊厥，甚至呼吸抑制，偶见窦性过缓、房 室阻滞等心脏毒性。 苯妥英钠（phenytoin sodium） 原为抗癫痫药。50年代初发现其有抗心律失常作用，1958年以其治疗耐奎尼丁的室性心动过速获得成功。 【药理作用】与利多卡因相似，也仅作用于希-浦系统。 1．降低自律性 抑制浦表野纤维自律性，也能抑制强心甙中毒时迟后除极所引起的触发活动，大剂理才抑制窦房结自律性