第十三章细胞衰老、死亡与癌变第四节肿瘤细胞肿瘤（tumor，neoplasm）是一种基因病，但并非是遗传的：它是指细胞在致瘤因素作用下，基因发生了改变，失去对其生长的正常调控，导致异常增生。可分为良性和恶性肿瘤两大类。前者生长缓慢，与周围组织界限清楚，不发生转移，对人体健康危害不大。后者生长迅速，可转移到身体其它部位，还会产生有害物质，破坏正常器官结构，使机体功能失调，威肋生命。恶性肿瘤也叫癌症（cancer）是目前危害人类健康最严重的一类疾病。在美国，恶性肿瘤的死亡率仅次于心血管疾病而居第二位。据我国2000年卫生事业发展情况统计公报，城市地区居民死因第一位为恶性肿瘤，其次为脑血管病、心脏病。我国最为常见和危害性严重的肿瘤为肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴瘤等。肿瘤组织由实质和间质两部分构成，肿瘤实质是肿瘤细胞，是肿瘤的主要成分，具有组织来源特异性。肿瘤的间质起支持和营养肿瘤实质的作用，不具特异性，一般由结缔组织和血管组成有时还可有淋巴管。一、癌细胞的主要特征癌细胞有三个显著的基本特征即：不死性，迁移性和失去接触抑制。除此之外，癌细胞还有许多不同于正常细胞的生理、生化和形态特征。（一）癌细胞的形态特征癌细胞大小形态不一，通常比它的源细胞体积要大，核质比显著高于正常细胞，可达1:1，正常的分化细胞和之比仅为1:4-6。核形态不一，并可出现巨核、双核或多核现象。核内染色体呈非整倍态（aneuploidy），某些染色体缺失，而有些染色体数目增加。正常细胞染色体的不正常变化，会启动细胞调亡过程，但是癌细胞中，细胞调亡相关的信号通路产生障碍，也就是说癌细胞具有不死性。线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生，如嗜酸性细胞腺瘤中肥大的线粒体紧挤在细胞内，肝癌细胞中出现巨线粒体。细胞骨架紊乱，某些成分减少，骨架组装不正常。细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗体(tumor associated antigen)。（二）癌细胞的生理特征细胞周期失控，就像寄生在细胞内的微生物，不受正常生长调控系统的控制，能持续的分裂
第十三章 细胞衰老、死亡与癌变 第四节 肿瘤细胞 肿瘤（tumor，neoplasm）是一种基因病，但并非是遗传的；它是指细胞在致瘤因素作用 下，基因发生了改变，失去对其生长的正常调控，导致异常增生。可分为良性和恶性肿瘤两大 类。前者生长缓慢，与周围组织界限清楚，不发生转移，对人体健康危害不大。后者生长迅 速，可转移到身体其它部位，还会产生有害物质，破坏正常器官结构，使机体功能失调，威胁 生命。 恶性肿瘤也叫癌症（cancer）是目前危害人类健康最严重的一类疾病。在美国，恶性肿瘤的 死亡率仅次于心血管疾病而居第二位。据我国 2000 年卫生事业发展情况统计公报，城市地区居 民死因第一位为恶性肿瘤，其次为脑血管病、心脏病。我国最为常见和危害性严重的肿瘤为肺癌、 鼻咽癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴瘤等。 肿瘤组织由实质和间质两部分构成，肿瘤实质是肿瘤细胞，是肿瘤的主要成分，具有组织来 源特异性。肿瘤的间质起支持和营养肿瘤实质的作用，不具特异性，一般由结缔组织和血管组成， 有时还可有淋巴管。 一、癌细胞的主要特征 癌细胞有三个显著的基本特征即：不死性，迁移性和失去接触抑制。除此之外，癌细胞还有 许多不同于正常细胞的生理、生化和形态特征。 （一）癌细胞的形态特征 癌细胞大小形态不一，通常比它的源细胞体积要大，核质比显著高于正常细胞，可达 1:1， 正常的分化细胞和之比仅为 1:4-6。 核形态不一，并可出现巨核、双核或多核现象。核内染色体呈非整倍态（aneuploidy），某些 染色体缺失，而有些染色体数目增加。正常细胞染色体的不正常变化，会启动细胞凋亡过程，但 是癌细胞中，细胞凋亡相关的信号通路产生障碍，也就是说癌细胞具有不死性。 线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生，如嗜酸性细胞腺瘤中肥大的线粒体紧挤在细胞 内，肝癌细胞中出现巨线粒体。 细胞骨架紊乱，某些成分减少，骨架组装不正常。细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗体 （tumor associated antigen）。 （二）癌细胞的生理特征 细胞周期失控，就像寄生在细胞内的微生物，不受正常生长调控系统的控制，能持续的分裂
与增殖。具有迁移性，细胞粘着和连接相关的成分（如ECM、CAM）发生变异或缺失，相关信号通路受阻，细胞失去与细胞间和细胞外基质间的联结，易于从肿瘤上脱落。许多癌细胞具有变形运动能力，并且能产生酶类，使血管基底层和结缔组织穿孔使它向其它组织迁移（图13-10）。04wo.Prataraoteaterto图13-10肿瘤的迁移接触抑制丧失，正常细胞在体外培养时表现为贴壁生长和汇合成单层后停止生长的特点，即接触抑制现象，而肿瘤细胞即使堆积成群，仍然可以生长（图13-11）。NormalcellsNormalcelmonolayeCancercellsCancercellsgrowinclumps (foci)
与增殖。 具有迁移性，细胞粘着和连接相关的成分（如 ECM、CAM）发生变异或缺失，相关信号通 路受阻，细胞失去与细胞间和细胞外基质间的联结，易于从肿瘤上脱落。许多癌细胞具有变形运 动能力，并且能产生酶类，使血管基底层和结缔组织穿孔，使它向其它组织迁移（图 13-10）。 图 13-10 肿瘤的迁移 接触抑制丧失，正常细胞在体外培养时表现为贴壁生长和汇合成单层后停止生长的特点， 即接触抑制现象，而肿瘤细胞即使堆积成群，仍然可以生长（图 13-11）
图13-11肿瘤细胞失去接触抑制现象定着依赖性丧失，正常真核细胞，除成熟血细胞外，大多须粘附于特定的细胞外基质上才能抑制调亡而存活，称为定着依赖性（anchoragedependence）。肿瘤细胞失去定着依赖性，可以在琼脂、甲基纤维素等支撑物上生长。去分化现象，已知肿瘤细胞中表达的胎儿同功酶达20余种。胎儿甲种球蛋白（甲胎蛋白）是胎儿所特有的。但在肝癌细胞中表达，因此可做肝癌早期检定的标志特征。对生长因子需要量降低，体外培养的癌细胞对生长因子的需要量显著低于正常细胞，是因为自分泌或其细胞增殖的信号途径不依赖于生长因素。某些固体瘤细胞还能释放血管生成因子，促进血管向肿瘤生长。获取大量繁殖所需的营养物质。代谢旺盛，肿瘤组织的DNA和RNA聚合酶活性均高于正常组织，核酸分解过程明显降低，DNA和RNA的含量均明显增高。蛋白质合成及分解代谢都增强，但合成代谢超过分解代谢，甚至可夺取正常组织的蛋白质分解产物，结果可使机体处于严重消耗的恶病质（cachexia）状态。线粒体功能障碍，即使在氧供应充分的条件下也主要是糖酵解途径获取能量。与三个糖酵解关键酶（已糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶）活性增加和同工酶谱的改变，以及糖原异生关键酶活性降低有关。可移植性，正常细胞移植到宿主体内后，由于免疫反应而被排斥，多不易存活。但是肿瘤细胞具有可移植性，如人的肿瘤细胞可移植到鼠类体内，形成移植瘤。二、肿瘤形成肿瘤形成(oncogenesis)的过程包括始发突变、潜伏、促癌和演进。始发突变是指细胞在致癌物的作用下发生了基因突变，但是突变发生后如果没有适当的环境不会发展为肿瘤，此阶段称为潜伏期；促癌是指在促癌剂（刺激细胞增长的因子，如激素）作用下开始增殖的过程，促癌因子的作用是可逆的，如果去除，引起扩增的克隆就会消失；演进是指肿瘤在生长过程中越来越变得具有侵袭力的过程，是不可逆的。肿瘤形成往往涉及许多基因的突变，需要十到数十年的时间，因而恶性肿瘤通常属于老年性疾病。。（一）肿瘤形成的内因恶性肿瘤的形成往往涉及多个基因的改变，与原癌基因、抑癌基因突变的逐渐积累有关。1.原癌基因原癌基因（oncogene）是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞
图 13-11 肿瘤细胞失去接触抑制现象 定着依赖性丧失，正常真核细胞，除成熟血细胞外，大多须粘附于特定的细胞外基质上才 能抑制凋亡而存活，称为定着依赖性（anchorage dependence）。肿瘤细胞失去定着依赖性，可 以在琼脂、甲基纤维素等支撑物上生长。 去分化现象，已知肿瘤细胞中表达的胎儿同功酶达 20 余种。胎儿甲种球蛋白（甲胎蛋白） 是胎儿所特有的。但在肝癌细胞中表达，因此可做肝癌早期检定的标志特征。 对生长因子需要量降低，体外培养的癌细胞对生长因子的需要量显著低于正常细胞，是因 为自分泌或其细胞增殖的信号途径不依赖于生长因素。某些固体瘤细胞还能释放血管生成因子， 促进血管向肿瘤生长。获取大量繁殖所需的营养物质。 代谢旺盛，肿瘤组织的 DNA 和 RNA 聚合酶活性均高于正常组织，核酸分解过程明显降低， DNA 和 RNA 的含量均明显增高。 蛋白质合成及分解代谢都增强，但合成代谢超过分解代谢，甚至可夺取正常组织的蛋白质 分解产物，结果可使机体处于严重消耗的恶病质（cachexia）状态。 线粒体功能障碍，即使在氧供应充分的条件下也主要是糖酵解途径获取能量。与三个糖酵 解关键酶（己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶）活性增加和同工酶谱的改变，以及糖原异生 关键酶活性降低有关。 可移植性，正常细胞移植到宿主体内后，由于免疫反应而被排斥，多不易存活。但是肿瘤细 胞具有可移植性，如人的肿瘤细胞可移植到鼠类体内，形成移植瘤。 二、肿瘤形成 肿瘤形成(oncogenesis)的过程包括始发突变、潜伏、促癌和演进。始发突变是指细胞在致癌 物的作用下发生了基因突变，但是突变发生后如果没有适当的环境不会发展为肿瘤，此阶段称为 潜伏期；促癌是指在促癌剂（刺激细胞增长的因子，如激素）作用下开始增殖的过程，促癌因子 的作用是可逆的，如果去除，引起扩增的克隆就会消失；演进是指肿瘤在生长过程中越来越变得 具有侵袭力的过程，是不可逆的。肿瘤形成往往涉及许多基因的突变，需要十到数十年的时间， 因而恶性肿瘤通常属于老年性疾病。 （一）肿瘤形成的内因 恶性肿瘤的形成往往涉及多个基因的改变，与原癌基因、抑癌基因突变的逐渐积累有关。 1. 原癌基因 原癌基因（oncogene）是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的， 在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞
过度增殖，从而形成肿瘤。原癌基因的产物主要包括（表13-2，图13-12）：①生长因子，如sis，②生长因子受体，如fms、erbB，③蛋白激酶及其它信号转导组分，如src、ras、raf，④细胞周期蛋白，如bcl-1，③细胞凋亡调控因子，如bcl-2，③转录因子，如myc、fos、jun。表13-1一些原癌基因的功能功能原癌基因相关肿瘤生长因子Erwing网瘤siserb-B受体酪氨酸激酶，EGF受体星形细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌胃癌、睡唾腺癌fims髓性白血病受体酪氨酸激酶，CSF-1受体rasG-蛋白肺癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌src鲁斯氏肉瘤非受体酪氨酸激酶慢性髓性白血病Abl-1非受体酪氨酸激酶raf腮腺肿瘤MAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶信号转导连接蛋白白血病vavBurkitt 淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血转录因子myc病结肠癌myb转录因子fos转录因子骨肉瘤?转录因子junerb-A转录因子急性非淋巴细胞白血病bcl-1B细胞淋巴瘤cyclinD1
过度增殖，从而形成肿瘤。 原癌基因的产物主要包括（表 13-2，图 13-12）：①生长因子，如 sis，②生长因子受体，如 fms、erbB，③蛋白激酶及其它信号转导组分，如 src、ras、raf，④细胞周期蛋白，如 bcl-1，⑤ 细胞凋亡调控因子，如 bcl-2，⑥转录因子，如 myc、fos、jun。 表 13-1 一些原癌基因的功能 原癌基因 功能 相关肿瘤 sis 生长因子 Erwing 网瘤 erb-B 受体酪氨酸激酶，EGF 受体 星形细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、 胃癌、唾腺癌 fms 受体酪氨酸激酶，CSF-1 受体 髓性白血病 ras G-蛋白 肺癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌 src 非受体酪氨酸激酶 鲁斯氏肉瘤 Abl-1 非受体酪氨酸激酶 慢性髓性白血病 raf MAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶 腮腺肿瘤 vav 信号转导连接蛋白 白血病 myc 转录因子 Burkitt 淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血 病 myb 转录因子 结肠癌 fos 转录因子 骨肉瘤 jun 转录因子 ? erb-A 转录因子 急性非淋巴细胞白血病 bcl-1 cyclinD1 B 细胞淋巴瘤
OGrowthfactorse.g., PDGF (sis)R-Growthfactorreceptore.g.,EGFreceptor(erbB)广Src(src3Ras (ras)Cyclin CdkRaf (rat)Proteinkinasesoproteinsthatactivateproteinkinases4Proteins thatcontrolcell cyclee.g.CyclinD(bcl-1)EProteinsthataffectapoptosise.g.,Bcl-2(bcl-2)Transcriptionfactorse.g.,Myc (myc)图13-12原癌基因的产物早在1911年Rous发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉瘤，几十年后，他证实了病原体为罗氏病毒（Rous'ssarcomavirus,RSV），为此获得1966年的诺贝尔奖。1970年Temin和Batimore证实RSV是一种反转录病毒，获1975年诺贝尔奖。1970sH.Varmus和J.M.Bishop研究小组发现RSV中的致瘤基因是src基因，但是用src的cDNA（complementaryDNA）和其他基因组DNA杂交，发现src的同源物普遍存在于动物细胞（如鸡、鸭、果蝇）。原来src编码一种胞质酪氨酸激酶，参与细胞增殖相关的信号转导，是细胞的正常组分。由于RSV、ASV等反转录病毒的基因组是整合在宿主基因组上复制的，会将宿主的某些基因复制到了自身的基因组中，因此被这样的病毒感染的细胞，Src基因拷贝就增多了，引起细胞过度增殖。为了区别起见将存在于正常细胞中的癌基因序列称为c-onc，而把存在于病毒中的称为v-onc。从结构上看c-onc是间断的，存在内含子，这是真核基因的特点。而v-onc是连续的，基因跨度较小。2. 抑癌基因抑癌基因也称为抗癌基因。早在1960s，有人将癌细胞与同种正常成纤维细胞融合，所获杂种细胞的后代只要保留某些正常亲本染色体时就可表现为正常表型，但是随着染色体的丢失又可重新出现恶变细胞。这一现象表明，正常染色体内可能存在某些抑制肿瘤发生的基因，它们的丢失、突变或失去功能，使激活的癌基因发挥作用而致癌
图 13-12 原癌基因的产物 早在 1911 年 Rous 发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉瘤，几十年后，他证实了病 原体为罗氏病毒（Rous’s sarcoma virus, RSV），为此获得 1966 年的诺贝尔奖。1970 年 Temin 和 Batimore 证实 RSV 是一种反转录病毒，获 1975 年诺贝尔奖。 1970s H. Varmus 和 J. M. Bishop 研究小组发现 RSV 中的致瘤基因是 src 基因，但是用 src 的 cDNA（complementary DNA）和其他基因组 DNA 杂交，发现 src 的同源物普遍存在于动物细胞 （如鸡、鸭、果蝇）。原来 src 编码一种胞质酪氨酸激酶，参与细胞增殖相关的信号转导，是细胞 的正常组分。由于 RSV、ASV 等反转录病毒的基因组是整合在宿主基因组上复制的，会将宿主 的某些基因复制到了自身的基因组中，因此被这样的病毒感染的细胞，src 基因拷贝就增多了， 引起细胞过度增殖。为了区别起见将存在于正常细胞中的癌基因序列称为 c-onc，而把存在于病 毒中的称为 v-onc。从结构上看 c-onc 是间断的，存在内含子，这是真核基因的特点。而 v-onc 是 连续的，基因跨度较小。 2. 抑癌基因 抑癌基因也称为抗癌基因。早在 1960s，有人将癌细胞与同种正常成纤维细胞融合，所获杂 种细胞的后代只要保留某些正常亲本染色体时就可表现为正常表型，但是随着染色体的丢失又可 重新出现恶变细胞。这一现象表明，正常染色体内可能存在某些抑制肿瘤发生的基因，它们的丢 失、突变或失去功能，使激活的癌基因发挥作用而致癌