抑癌基因的产物是抑制细胞增殖，促进细胞分化，和抑制细胞迁移，因此起负调控作用，常认为抑癌基因的突变是隐性的。抑癌基因的产物主要包括（表13-3）：①转录调节因子，如Rb、p53：②负调控转录因子，如WT；③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI)，如p15、p16、p21；④信号通路的抑制因子，如rasGTP酶活化蛋白（NF-1），磷脂酶（PTEN)；③DNA修复因子，如BRCA1、BRCA2。③与发育和干细胞增殖相关的信号途径组分，如：APC、Axin等。抑癌基因失活的途径：①等位基因隐性作用，失活的抑癌基因之等位基因在细胞中起隐性作用，即一个拷贝失活，另一个拷贝仍以野生型存在，细胞呈正常表型。只有当另一个拷贝失活后才导致肿瘤发生，如Rb基因。②抑癌基因的显性负作用（dominantnegative）：抑癌基因突变的拷贝在另一野生型拷贝存在并表达的情况下，仍可使细胞出现恶性表型和癌变，并使野生型拷贝功能失活。这种作用称为显性负作用或反显性作用。如近年来证实突变型p53和APC蛋白分别能与野生型蛋白结合而使其失活，进而转化细胞。③单倍体不足假说（Haplo-insufficiency）：某些抗癌基因的表达水平十分重要，如果一个拷贝失活，另一个拷贝就可能不足以维持正常的细胞功能，从而导致肿瘤发生。如DCC基因一个拷贝缺失就可能使细胞粘膜附功能明显降低，进而丧失细胞接触抑制，使细胞克隆扩展或呈恶性表型。表 13-3一些抑癌基因的功能抑癌基因功能相关肿瘤Rb转录调节因子RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、结肠癌星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳癌p53转录调节因子成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷状细胞肺癌WT、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝WT母细胞瘤负调控转录因子神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、雪旺氏细胞瘤、神NF-1GAP，rasGTP酶激活因子经纤维瘤DCC细胞粘附分子直肠癌、胃癌p21CDK抑制因子前列腺癌p15成胶质细胞瘤CDK4、CDK6抑制因子BRCA1DNA修复因子，与RAD51作用乳腺癌、卵巢癌BRCA2DNA修复因子，与RAD51作用1乳腺癌、胰腺癌PTEN磷酯酶成胶质细胞瘤APCWNT信号转导组分结肠腺瘤性息肉，结/直肠癌
抑癌基因的产物是抑制细胞增殖，促进细胞分化，和抑制细胞迁移，因此起负调控作用，通 常认为抑癌基因的突变是隐性的。 抑癌基因的产物主要包括（表 13-3）：①转录调节因子，如 Rb、p53；②负调控转录因子， 如 WT；③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如 p15、p16、p21；④信号通路的抑制因子， 如 ras GTP 酶活化蛋白（NF-1），磷脂酶（PTEN）；⑥DNA 修复因子，如 BRCA1、BRCA2。⑥ 与发育和干细胞增殖相关的信号途径组分，如：APC、Axin 等。 抑癌基因失活的途径：①等位基因隐性作用，失活的抑癌基因之等位基因在细胞中起隐性 作用，即一个拷贝失活，另一个拷贝仍以野生型存在，细胞呈正常表型。只有当另一个拷贝失活 后才导致肿瘤发生，如 Rb 基因。②抑癌基因的显性负作用（dominant negative）：抑癌基因突变 的拷贝在另一野生型拷贝存在并表达的情况下，仍可使细胞出现恶性表型和癌变，并使野生型拷 贝功能失活。这种作用称为显性负作用或反显性作用。如近年来证实突变型 p53 和 APC 蛋白分 别能与野生型蛋白结合而使其失活，进而转化细胞。③单倍体不足假说（Haplo-insufficiency）： 某些抗癌基因的表达水平十分重要，如果一个拷贝失活，另一个拷贝就可能不足以维持正常的细 胞功能，从而导致肿瘤发生。如 DCC 基因一个拷贝缺失就可能使细胞粘膜附功能明显降低，进 而丧失细胞接触抑制，使细胞克隆扩展或呈恶性表型。 表 13-3 一些抑癌基因的功能 抑癌基因 功能 相关肿瘤 Rb 转录调节因子 RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、结肠癌 p53 转录调节因子 星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳癌、 成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷状细胞肺癌 WT 负调控转录因子 WT、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝 母细胞瘤 NF-1 GAP，ras GTP 酶激活因子 神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、雪旺氏细胞瘤、神 经纤维瘤 DCC 细胞粘附分子 直肠癌、胃癌 p21 CDK 抑制因子 前列腺癌 p15 CDK4、CDK6 抑制因子 成胶质细胞瘤 BRCA1 DNA 修复因子，与 RAD51 作用 乳腺癌、卵巢癌 BRCA2 DNA 修复因子，与 RAD51 作用 乳腺癌、胰腺癌 PTEN 磷酯酶 成胶质细胞瘤 APC WNT 信号转导组分 结肠腺瘤性息肉，结/直肠癌
Rb（人类视网膜细胞瘤）基因是第一个被克隆的抑癌基因。Rb的突变导致视网膜瘤。散发性Rb发生较晚，一般只危及一眼，遗传性Rb往往危及双眼，3岁左右发病形成多个肿瘤（图13-13)。在Gi期Rb与E2F结合，抑制E2F的活性，在G/S期Rb被CDK2磷酸化失活而释放出转录因子E2F，促进蛋白质的合成（图13-14）。Retinal cellRB geneRetinal cellMutatedRBgeneinheritedfromparentNormalcellgrowth2SpontaneousmutationinonecopyotRBgeneSpontaneousmutationinsecondNormalcellcopyotRBgeneNormal8growthcellgrowth+NormalSpontaneouscellNormalutationinsecondgrowthcopyotRBgenecellLossgrowthofgrowth￥controlNormalLosscellofgrowthgrowthcontrol(a)(b)Copyrgpt.1999 JohnSonas feserued图13-13散发性和遗传性Rb功能丧失的机理APC基因最初是在结肠腺瘤样息肉（adenomatouspolyposis coli）病人中发现的，并以此命名。APC基因定位于染色体5q21-22，属于Wnt信号途径的负调控因子，APC蛋白可与β-catenin连接，促进β-catenin降解，而β-catenin在细胞内积累后，可进入细胞核，与T细胞因子TCF结合，促进相关基因的表达。DcC基因亦称结直肠癌缺失基因（deletedincolorectalcarcinoma），氨基酸顺序与神经细胞粘附分子（N-CAM）及其它相关的细胞表面糖蛋白十分相似。该基因失活，可导致细胞的生物学行为，如细胞粘附、接触性抑制及运动发生重要改变，使细胞朝恶性化方向演变，并容易发生转移，DCC基因在胃癌中的缺失率为40%~60%左右
Rb（人类视网膜细胞瘤）基因是第一个被克隆的抑癌基因。Rb 的突变导致视网膜瘤。散 发性 Rb 发生较晚，一般只危及一眼，遗传性 Rb 往往危及双眼，3 岁左右发病形成多个肿瘤 （图 13-13）。在 G1 期 Rb 与 E2F 结合，抑制 E2F 的活性，在 G1/S 期 Rb 被 CDK2 磷酸化失活 而释放出转录因子 E2F，促进蛋白质的合成（图 13-14）。 图 13-13 散发性和遗传性 Rb 功能丧失的机理 APC 基因最初是在结肠腺瘤样息肉（adenomatous polyposis coli）病人中发现的，并以此 命名。APC 基因定位于染色体 5q21-22，属于 Wnt 信号途径的负调控因子，APC 蛋白可与 β- catenin 连接，促进 β-catenin 降解，而 β-catenin 在细胞内积累后，可进入细胞核，与 T 细胞因 子 TCF 结合，促进相关基因的表达。 DCC 基因亦称结直肠癌缺失基因（deleted in colorectal carcinoma），氨基酸顺序与神经细胞 粘附分子（N-CAM）及其它相关的细胞表面糖蛋白十分相似。该基因失活，可导致细胞的生物学 行为，如细胞粘附、接触性抑制及运动发生重要改变，使细胞朝恶性化方向演变，并容易发生转 移，DCC 基因在胃癌中的缺失率为 40%~60%左右