称染色体不分离。染色体不分离可发生于配子形成时的减数分裂过程中,称减数分裂不分离, 也可发生于体细胞有丝分裂过程中,称有丝分裂不分离 减数分离不分离:减数分裂包括两次分裂。如果后期I发生染色体不分离,所形成的成 熟配子中,1/2将有n+1条染色体,1n将有n-1条染色体,这种染色体异常的配子与正常配 子受精,可产生三体(2n+1)和单体(2n-1)。如果后期Ⅱ发生不分离,所形成的成熟配子 中,1/2将有n条染色体,14将有n+1条染色体,1A4将有n-1条染色体。受精后,12将为 二倍体(2n),1/4将为三体(2n+1),1/4将为单体(2n-1) 有丝分裂不分离:受精卵在胚胎发育的早期阶段一一卵裂期的细胞分裂中,如果发生某 染色体的姐妹染色单体不分离,将导致嵌合体的产生。嵌合体( mosaIc)是指一个个体同 时存在两种或两种以上核型的细胞系。 嵌合体个体中各细胞系的类型和数量比例,取决于发生染色体不分离的时期。如果染色 体不分离发生在受精卵的第一次卵裂时期,则将形成一个细胞系为超二倍体(47)和一个细 胞系为亚二倍体(45)的嵌合体。如果染色体不分离发生在第二次卵裂以后,将形成三个细 胞系的嵌合体(47/46/45嵌合体),而且染色体不分离发生的时期越晚,正常二倍体细胞所 占比例越大,异常细胞系比例就越小,临床症状就相对较轻 2)染色体丢失:染色体丢失是细胞分裂时在中、后期过程中,某一染色体的着丝粒未 与纺锤丝相连,不能被牵引至某一极参与新细胞核的形成:或某一染色体在向一极移动时, 由于某种原因引致行动迟缓,发生后期延迟,也不能参与新细胞核的形成,滞留在细胞质中 最后分解消失,结果某一细胞即丢失了一条染色体而成为亚二倍体。 二、染色体结构畸变( chromosome struc tural& serration) (一)染色体结构畸变产生基础 导致染色体发生结构畸变的基础是断裂及断裂后的重接。如果一条染色体发生了断裂, 随后在原位重接,称为愈合或重建,将不引起遗传效应。如果染色体发生断裂后,未在原位 重接,这就引起染色体结构畸变 (二)染色体结构畸变的描述方法:染色体结构畸变的表示方法有两种 1、简式:在这一方式中,染色体的结构畸变只用断裂点来表示。 2、繁式:在这一方式中,对染色体的结构畸变用改变了的染色体的带纹组成来描述。 (三)常见的染色体结构畸变 1、末端缺失( terminal deletion):一条染色体的臂发生断裂后未发生重接,而形成一条 末端缺失的染色体和一个无着丝粒片段,后者因不与纺锤丝相连而在分裂后期不能向两极移 动而滞留在细胞质中,因而经过一次分裂后即消失。如1号染色体长臂的2区1带处断裂, 且其远端的片段丢失,残存的1号染色体由1号染色体的从短臂末端到长臂2区1带组成。 简式:46,XX,del(1)(q21) 繁式:46,XX,del(1)(pter→q21:) 当染色体短臂末端存在时,从短臂末端开始描述:当短臂末端缺失时,从长臂末端描述ε 末端缺失导致部分基因的丢失,其效应取决于缺失片段大小及丢失的基因的性质 2、中间缺失( interstitial deletion):一条染色体的同一臂发生两次断裂后,两个断裂点 之间的片段丢失,近侧断端与远侧断端重接形成中间缺失的染色体。如1号染色体长臂2 区1带和3区1带处各发生断裂,中间的片段(2区1带至3区1带)丢失,2区1带与3 区1带重接。 简式:46,XX,del(1)(q2lq31) 繁式:46,XX,del(1)(pter→q21::q31→qter) 象末端缺失一样,中间缺失的效应取决于缺失片段的大小和缺失基因的性质 3、环状染色体( ring chromosome):当一条染色体的长、短臂同时各发生一次断裂,含 10
１０ 称染色体不分离。染色体不分离可发生于配子形成时的减数分裂过程中，称减数分裂不分离， 也可发生于体细胞有丝分裂过程中，称有丝分裂不分离。 减数分离不分离：减数分裂包括两次分裂。如果后期 I 发生染色体不分离，所形成的成 熟配子中，1/2 将有 n+1 条染色体，1/2 将有 n-1 条染色体，这种染色体异常的配子与正常配 子受精，可产生三体（2n+1）和单体（2n-1）。如果后期 II 发生不分离，所形成的成熟配子 中，1/2 将有 n 条染色体，1/4 将有 n+1 条染色体，1/4 将有 n-1 条染色体。受精后，1/2 将为 二倍体（2n），1/4 将为三体（2n+1），1/4 将为单体（2n-1）。 有丝分裂不分离：受精卵在胚胎发育的早期阶段──卵裂期的细胞分裂中，如果发生某 一染色体的姐妹染色单体不分离，将导致嵌合体的产生。嵌合体（mosaic）是指一个个体同 时存在两种或两种以上核型的细胞系。 嵌合体个体中各细胞系的类型和数量比例，取决于发生染色体不分离的时期。如果染色 体不分离发生在受精卵的第一次卵裂时期，则将形成一个细胞系为超二倍体（47）和一个细 胞系为亚二倍体（45）的嵌合体。如果染色体不分离发生在第二次卵裂以后，将形成三个细 胞系的嵌合体（47/46/45 嵌合体），而且染色体不分离发生的时期越晚，正常二倍体细胞所 占比例越大，异常细胞系比例就越小，临床症状就相对较轻 2）染色体丢失：染色体丢失是细胞分裂时在中、后期过程中，某一染色体的着丝粒未 与纺锤丝相连，不能被牵引至某一极参与新细胞核的形成；或某一染色体在向一极移动时， 由于某种原因引致行动迟缓，发生后期延迟，也不能参与新细胞核的形成，滞留在细胞质中， 最后分解消失，结果某一细胞即丢失了一条染色体而成为亚二倍体。 二、染色体结构畸变（chromosome structural aberration） （一）染色体结构畸变产生基础 导致染色体发生结构畸变的基础是断裂及断裂后的重接。如果一条染色体发生了断裂， 随后在原位重接，称为愈合或重建，将不引起遗传效应。如果染色体发生断裂后，未在原位 重接，这就引起染色体结构畸变。 （二）染色体结构畸变的描述方法：染色体结构畸变的表示方法有两种 1、简式：在这一方式中，染色体的结构畸变只用断裂点来表示。 2、繁式： 在这一方式中，对染色体的结构畸变用改变了的染色体的带纹组成来描述。 （三）常见的染色体结构畸变 1、末端缺失（terminal deletion）：一条染色体的臂发生断裂后未发生重接，而形成一条 末端缺失的染色体和一个无着丝粒片段，后者因不与纺锤丝相连而在分裂后期不能向两极移 动而滞留在细胞质中，因而经过一次分裂后即消失。如 1 号染色体长臂的 2 区 1 带处断裂， 且其远端的片段丢失，残存的 1 号染色体由 1 号染色体的从短臂末端到长臂 2 区 1 带组成。 简式：46，XX，del（1）（q21） 繁式：46，XX，del（1）（pter→q21：） 当染色体短臂末端存在时，从短臂末端开始描述；当短臂末端缺失时，从长臂末端描述。 末端缺失导致部分基因的丢失，其效应取决于缺失片段大小及丢失的基因的性质。 2、中间缺失（interstitial deletion）：一条染色体的同一臂发生两次断裂后，两个断裂点 之间的片段丢失，近侧断端与远侧断端重接形成中间缺失的染色体。如 1 号染色体长臂 2 区 1 带和 3 区 1 带处各发生断裂，中间的片段（2 区 1 带至 3 区 1 带）丢失，2 区 1 带与 3 区 1 带重接。 简式：46，XX，del（1）（q21q31） 繁式：46，XX，del（1）（pter→q21：：q31→qter） 象末端缺失一样，中间缺失的效应取决于缺失片段的大小和缺失基因的性质。 3、环状染色体（ring chromosome）：当一条染色体的长、短臂同时各发生一次断裂，含
有着丝粒节段的长、短臂断端相接,形成环状染色体。如2号染色体在长臂3区1带和短臂 2区1带发生断裂,无着丝粒的断片丢失,带有着丝粒的染色体两个断端相接 简式:46,XX,r(2)(p2lq31) 繁式:46,XX,r(2)(p2l-→q31) 环状染色体的效应除来自两个染色体末端基因丢失外,更重要的效应来自环状染色体的 不稳定性。由于在有丝分裂前期,姐妹染色单体之间可能会发生交换。在这种情况下,在中、 后期就会形成带有两个着丝粒的大的环状染色体。因后期着丝粒向不同的方向迁移,染色体 环就会被拉断。如果断裂是不对称的,则两个子细胞中某些区段或是丢失或是重复 4、相互易位( reciprocal translocation):两条染色体发生断裂后形成的两个断片相互交 换而形成两条衍生染色体( derivative chromosome)。如3号染色体在长臂2区1带断裂,10 号染色体在长臂2区2带断裂,然后3号染色体带着丝粒的片段与10号染色体无着丝粒片 段重接形成衍生的3号染色体der(3,10号染色体带着丝粒的片段与3号染色体无着丝粒 的片段重接形成衍生的10号染色体[der(10) 简式:46,XX,t(3;10)(q21;q22) 繁式:46,XX,t(3;10)(3pter→3q2l::10q22→10qter;10pter→10q22::3q21→3qter) 在描述易位染色体时,先描述染色体序号靠前的染色体,如3号和10号易位时,先描 述3号;但当常染色体和性染色体发生易位时,先描述性染色体 相互易位在临床上较常见,如果易位的两条染色体在断裂点重接,没有发生片段的丢失 或增加,这种相互易位称为平衡易位。相反,如果出现片段的丢失或增加,则为非平衡易位。 可以通过比较染色体的断裂点和重接点是否一致而确定是否为平衡易位。通常携带平衡易位 的个体表型正常,但在其生殖细胞发生时,按同源染色体配对原则,易位染色体和正常染色 体配对形成四射体结构。这样配对的同源染色体在后期I可以有不同的分离方式,其中对角 分离、邻近分离1和邻近分离2较常见。如果同源染色体按上述三种分离方式分离,将可以 形成6种类型的生殖细胞,这些生殖细胞与正常生殖细胞受精可以形成六种类型的子代(如 下表) 分离方式生殖细胞 与正常生殖细胞受精形成的子代 对角分离|3,10 46, XX(XY) der(3)der(10)|46.XXXY,3:10)(3per→3q21:1022→10qter; 邻近分离I3der(10) 46, XX(XY), -10, +der(10)(10pter-10q22: 3q2 1-3qter) 邻近分离Ⅱ3.der(3) 46, XX(XY),-10, +der(3)(3pter->3q21: 10q22->10qter) 10.de0046xXXY)-3+dr(1010er10q223213qer) 由上表可见,产生的六种类型子代中,第一种核型正常:第二种为平衡易位,其表型正 常;其余四种都存在部分片段的丢失和增加,称为部分单体和部分三体 5、罗伯逊易位( Robertsonian translocation):发生于近端着丝粒染色体的一种易位形式。 因其断裂点常发生于着丝粒处,故两个近端着丝粒染色体发生断裂后,常在着丝粒处重接, 这种易位也称为着丝粒融合( centric fusion)。如14号染色体和21号染色体在短臂的1区1 带和长臂1区1带发生断裂并重接,形成一条由21号长臂和14号染色体着丝粒至长臂组成 的易位染色体,14号染色体短臂、21号染色体短臂和着丝粒丢失 简式:45,XX,t(14;21)(pll;q11) 繁式:45,XX,t(14;21)(14qter→l4pll:2lq11→2 Igter) 尽管携带上述易位的个体缺失两条近端着丝粒染色体短臂上的基因,但因近端着丝粒染
１１ 有着丝粒节段的长、短臂断端相接，形成环状染色体。如 2 号染色体在长臂 3 区 1 带和短臂 2 区 1 带发生断裂，无着丝粒的断片丢失，带有着丝粒的染色体两个断端相接。 简式：46，XX，r（2）（p21q31） 繁式：46，XX，r（2）（p21→q31） 环状染色体的效应除来自两个染色体末端基因丢失外，更重要的效应来自环状染色体的 不稳定性。由于在有丝分裂前期，姐妹染色单体之间可能会发生交换。在这种情况下，在中、 后期就会形成带有两个着丝粒的大的环状染色体。因后期着丝粒向不同的方向迁移，染色体 环就会被拉断。如果断裂是不对称的，则两个子细胞中某些区段或是丢失或是重复。 4、相互易位（reciprocal translocation）：两条染色体发生断裂后形成的两个断片相互交 换而形成两条衍生染色体（derivative chromosome）。如 3 号染色体在长臂 2 区 1 带断裂，10 号染色体在长臂 2 区 2 带断裂，然后 3 号染色体带着丝粒的片段与 10 号染色体无着丝粒片 段重接形成衍生的 3 号染色体[der(3)]，10 号染色体带着丝粒的片段与 3 号染色体无着丝粒 的片段重接形成衍生的 10 号染色体[der(10)]。 简式：46，XX，t（3；10）（q21；q22） 繁式：46，XX，t（3；10）（3pter→3q21：：10q22→10qter；10pter→10q22：：3q21→3qter） 在描述易位染色体时，先描述染色体序号靠前的染色体，如 3 号和 10 号易位时，先描 述 3 号；但当常染色体和性染色体发生易位时，先描述性染色体。 相互易位在临床上较常见，如果易位的两条染色体在断裂点重接，没有发生片段的丢失 或增加，这种相互易位称为平衡易位。相反，如果出现片段的丢失或增加，则为非平衡易位。 可以通过比较染色体的断裂点和重接点是否一致而确定是否为平衡易位。通常携带平衡易位 的个体表型正常，但在其生殖细胞发生时，按同源染色体配对原则，易位染色体和正常染色 体配对形成四射体结构。这样配对的同源染色体在后期 I 可以有不同的分离方式，其中对角 分离、邻近分离 1 和邻近分离 2 较常见。如果同源染色体按上述三种分离方式分离，将可以 形成 6 种类型的生殖细胞，这些生殖细胞与正常生殖细胞受精可以形成六种类型的子代（如 下表）。 由上表可见，产生的六种类型子代中，第一种核型正常；第二种为平衡易位，其表型正 常；其余四种都存在部分片段的丢失和增加，称为部分单体和部分三体。 5、罗伯逊易位（Robertsonian translocation）：发生于近端着丝粒染色体的一种易位形式。 因其断裂点常发生于着丝粒处，故两个近端着丝粒染色体发生断裂后，常在着丝粒处重接， 这种易位也称为着丝粒融合（centric fusion）。如 14 号染色体和 21 号染色体在短臂的 1 区 1 带和长臂 1 区 1 带发生断裂并重接，形成一条由 21 号长臂和 14 号染色体着丝粒至长臂组成 的易位染色体，14 号染色体短臂、21 号染色体短臂和着丝粒丢失。 简式：45，XX，t（14；21）（p11；q11） 繁式：45，XX，t（14；21）（14qter→14p11：：21q11→21qter） 尽管携带上述易位的个体缺失两条近端着丝粒染色体短臂上的基因，但因近端着丝粒染 分离方式 生殖细胞 与正常生殖细胞受精形成的子代 对角分离 3,10 46,XX(XY) der(3),der(10) 46,XX(XY),t(3;10)(3pter→3q21::10q22→10qter; 10pter→10q22::3q21→3qter) 邻近分离 I 3,der(10) 46,XX(XY),-10,+der(10)(10pter→10q22::3q21→3qter) der(3),10 46,XX(XY),-3,+der(3)(3pter→3q21::10q22→10qter) 邻近分离 II 3,der(3) 46,XX(XY),-10,+der(3)(3pter→3q21::10q22→10qter ) 10,der(10) 46,XX(XY),-3,+der(10)(10pter→10q22::3q21→3qter)
色体短臂上的基因在细胞内为中度重复序列,丢失一部分这样的基因并不影响表型,因此, 携带上述易位的个体表型正常,也称为平衡易位携带者。与相互易位携带者一样,罗伯逊易 位携带者在生殖细胞形成时,同源染色体配对后也可以有多种分离方式,其中对角分离、邻 近分离I和邻近分离Ⅱ较常见。通过三种不同的分离方式,可以形成六种生殖细胞,这些生 殖细胞与正常生殖细胞受精,可以形成六种类型的子代(如下表) 分离方式 生殖细胞 与正常生殖细胞受精产生的子代 对角分离 14.21 46, XX(XY) 14/21 45, XX(XY), t(14: 21(pll; qll) 邻近分离I14/21,2146XX(XY)-14+(421(p1q) 14 45,XX(XY),-21 邻近分离Ⅱ114/21,1446,XX(XY,-21,+(14.21)p11q1) 45,XX(XY),-14 由上表可见,形成的六种子代中,第一种正常,第二种为平衡易位,表型正常;第三种 为易位型先天愚型;第四种为21单体患者:第五种和第六种通常早期流产。 6、臂内倒位( paracentric inversion):某一染色体臂内发生两次断裂后,所形成的中间 片段旋转180度后重接。如2号染色体短臂上的1区3带和2区4带处分别断裂,此二带之 间的片段旋转180度后重接,尽管没有带的增加或减少,但带的顺序发生了改变。 简式:46,X (2)(p13p24) 繁式:46,XY,inv(2)(pter→p24::p13→p24::p13→qter) 携带倒位的个体由于没有基因数目的改变通常表型正常,所以这样的个体称为倒位携带 者。倒位携带者在形成生殖细胞时,同源染色体配对形成倒位环,如果在倒位环内出现奇数 次非姐妹染色体间互换,将形成4种类型的生殖细胞:一种得到正常染色体,一种得到倒位 染色体,另两种由于倒位染色体和正常染色体之间发生了互换,而形成无着丝粒染色体和双 着丝粒染色体。 7、臂间倒位( pericentrIc Inversion):一条染色体的长臂和短臂各发生一处断裂后,断 裂点之间的片段旋转180度后重接。如断裂和重接发生在2号染色体短臂的2区1带和长臂 的3区1带。 简式:46,XY,inv(2)(p2lq31) 繁式:46,XY,iv(2)(pter→p2l::q31→p2l:q31→qter) 象臂内倒位一样,携带臂间倒位的个体表现型正常,称为倒位携带者,但其倒位染色体 在形成生殖细胞的减数分裂过程中,根据同源染色体配对原则,将形成特有的倒位圈。并且 经过倒位圈内的奇数次交换,可形成四种不同配子:一种为携带正常染色体,一种携带倒位 染色体,另二种由于倒位片段和另一正常染色体的相应片段发生了互换,而形成二种均带有 部分重复及部分缺失的染色体。如果这些配子与正常生殖细胞受精,将形成4种类型的子代 8、等臂染色体( isochromosome):等臂染色体一般是由于着丝粒分裂异常造成的。在 正常的细胞有丝分裂中期时,连接两姐妹染色单体的着丝粒进行纵裂,形成两条各具有长 短臂的染色体。如果着丝粒发生横裂,就将形成两条等臂染色体。如Ⅹ染色体着丝粒发生 横裂形成ⅹ染色体的等长臂和等短臂染色体 X染色体等长臂染色体表示为: 简式:46,X,i(Xq) 繁式:46,X,i(X)( qter-cen→qter) X染色体等短臂染色体表示为: 简式:46,X,i(Xp) 繁式:46,X,i(X)(pter→cen→pter) 12
１２ 色体短臂上的基因在细胞内为中度重复序列，丢失一部分这样的基因并不影响表型，因此， 携带上述易位的个体表型正常，也称为平衡易位携带者。与相互易位携带者一样，罗伯逊易 位携带者在生殖细胞形成时，同源染色体配对后也可以有多种分离方式，其中对角分离、邻 近分离 I 和邻近分离 II 较常见。通过三种不同的分离方式，可以形成六种生殖细胞，这些生 殖细胞与正常生殖细胞受精，可以形成六种类型的子代（如下表）。 分离方式 生殖细胞 与正常生殖细胞受精产生的子代 对角分离 14,21 46,XX(XY) 14/21 45,XX(XY),t(14;21)(p11;q11) 邻近分离 I 14/21, 21 46,XX(XY),-14,+t(14;21)(p11;q11) 14 45,XX(XY),-21 邻近分离 II 14/21,14 46,XX(XY),-21,+t(14;21)(p11;q11) 21 45,XX(XY),-14 由上表可见，形成的六种子代中，第一种正常，第二种为平衡易位，表型正常；第三种 为易位型先天愚型；第四种为 21 单体患者；第五种和第六种通常早期流产。 6、臂内倒位（paracentric inversion）：某一染色体臂内发生两次断裂后，所形成的中间 片段旋转 180 度后重接。如 2 号染色体短臂上的 1 区 3 带和 2 区 4 带处分别断裂，此二带之 间的片段旋转 180 度后重接，尽管没有带的增加或减少，但带的顺序发生了改变。 简式：46，XY，inv（2）（p13p24） 繁式：46，XY，inv（2）（pter→p24：：p13→p24：：p13→qter） 携带倒位的个体由于没有基因数目的改变通常表型正常，所以这样的个体称为倒位携带 者。倒位携带者在形成生殖细胞时，同源染色体配对形成倒位环，如果在倒位环内出现奇数 次非姐妹染色体间互换，将形成 4 种类型的生殖细胞：一种得到正常染色体，一种得到倒位 染色体，另两种由于倒位染色体和正常染色体之间发生了互换，而形成无着丝粒染色体和双 着丝粒染色体。 7、臂间倒位（pericentric inversion）：一条染色体的长臂和短臂各发生一处断裂后，断 裂点之间的片段旋转 180 度后重接。如断裂和重接发生在 2 号染色体短臂的 2 区 1 带和长臂 的 3 区 1 带。 简式：46，XY，inv（2）（p21q31） 繁式：46，XY，inv（2）（pter→p21：：q31→p21：：q31→qter） 象臂内倒位一样，携带臂间倒位的个体表现型正常，称为倒位携带者，但其倒位染色体 在形成生殖细胞的减数分裂过程中，根据同源染色体配对原则，将形成特有的倒位圈。并且 经过倒位圈内的奇数次交换，可形成四种不同配子：一种为携带正常染色体，一种携带倒位 染色体，另二种由于倒位片段和另一正常染色体的相应片段发生了互换，而形成二种均带有 部分重复及部分缺失的染色体。如果这些配子与正常生殖细胞受精，将形成 4 种类型的子代。 8、等臂染色体（isochromosome）：等臂染色体一般是由于着丝粒分裂异常造成的。在 正常的细胞有丝分裂中期时，连接两姐妹染色单体的着丝粒进行纵裂，形成两条各具有长、 短臂的染色体。如果着丝粒发生横裂，就将形成两条等臂染色体。如 X 染色体着丝粒发生 横裂形成 X 染色体的等长臂和等短臂染色体。 X 染色体等长臂染色体表示为： 简式：46，X，i（Xq） 繁式：46，X，i（X）（qter→cen→qter） X 染色体等短臂染色体表示为： 简式：46，X，i（Xp） 繁式：46，X，i（X）（pter→cen→pter）
第四章人类染色体鼎 学大铜要桌 1、掌握人类染色体病的共有表型 2、掌握先天愚型的发生机制 3、了解常见性染色体病发生机制及主要表型 重点、A点介绍 由于染色体异常所引起的疾病,称为染色体病( chromosomal disorders)或称为染色体 畸变综合征( chromosomal aberration syndromes)。人类染色体病包括常染色体病和性染色体 病,现已明确的染色体综合征有百余种。此类遗传病有下列特征: 1)带有染色体异常的个体,其生长发育和智力发育通常均落后,一般均有多发性先天 畸形 2)带有染色体异常的个体,其亲代的染色体可为正常,这种异常是由于生殖细胞形成 过程中发生了染色体畸变 3)带有染色体畸变但表型正常的个体,可以将畸变染色体传给子代,子代染色体可能 会出现不平衡而导致患病 4)带有染色体异常的个体,可在产前利用羊水细胞或绒毛细胞培养作出诊断 、常染色体病 由于常染色体异常所导致的疾病,称为常染色体病 先天愚型( Down syndrome) 先天愚型是一种常见的常染色体病,人群中的发病率约为1/650。1866年Down首先发 现该病,1959年 Lejeune等证实本综合征由于多一条21号染色体所致 Down综合征的主要临床特征为:智力低下,身体发育迟缓,有特殊面容,鼻跟低平, 眼间距宽,眼裂小,外眼角上斜,内眦赘皮,腭弓高尖,新生儿患者常有第三囟门,舌大常 外伸,故又称伸舌样痴呆。50%有先天性心脏病,并有唇裂、腭裂及多指(趾)、并指(趾) 等畸形。患者肌张力低,关节可过度屈曲。患者IgE降低,易患肺炎等呼吸道感染。皮肤纹 理特征常有通贯手,三叉点高(t'),径侧弓形纹和第5指只有一条褶纹 先天愚型有三种不同核型:三体型、易位型和嵌合型,不同核型患者产生原因及遗传情 况不同。 三体型:绝大部分先天愚型患者为三体型,核型为:47,XX(XY),+21。三体型患者 的产生原因为减数分裂过程中染色体不分离,通过患者额外染色体起源分析表明,大多数三 体型先天愚型患者的额外染色体来源于母方,其发生率与母亲生育年龄有关,高龄孕妇生出 21三体患者的比例明显増高。三体型先天愚型患者的父母通常核型正常,这样的夫妇再生 先天愚型患儿的风险同同年龄的一般群体。男性先天愚型多为不育,女性虽能生育,但对于 三体型患者而言,理论上其子代有50%机率患相同疾病。 易位型:大约5%的先天愚型患者额外的21号染色体是易位到其它近端着丝粒染色体 上形成罗伯逊易位。如21号染色体易位到14号染色体上,其核型为:46,XX(XY),-14, +t(14;21)(pl1;q11)。易位型先天愚型可以为新发突变,其亲代核型正常,也可以来自 平衡易位携带者亲代。如果患者父母一方为非同源染色体罗伯逊易位(即21号染色体易位 到除21号染色体以外的其它近端着丝粒染色体上)携带者如:45,XX,-14,-21,+(14; 21)(pll;q11)],根据前面所讲的平衡易位携带者配子形成规律,其子代可能会出现六种 类型:一种为正常,一种为平衡易位携带者,一种为易位型先天愚型患者,一种为21单体 患者,另两种胚胎不能存活。如果亲代之一为21/21易位携带者[45,XX,t(21:21)(pl q11)],可产生两种类型的生殖细胞,与正常生殖细胞受精后可产生两种类型的子代,一种
１３ 第四章 人类染色体病 ⚫ 教学大纲要求 1、掌握人类染色体病的共有表型 2、掌握先天愚型的发生机制 3、了解常见性染色体病发生机制及主要表型 ⚫ 重点、难点介绍 由于染色体异常所引起的疾病，称为染色体病（chromosomal disorders）或称为染色体 畸变综合征（chromosomal aberration syndromes）。人类染色体病包括常染色体病和性染色体 病，现已明确的染色体综合征有百余种。此类遗传病有下列特征： 1） 带有染色体异常的个体，其生长发育和智力发育通常均落后，一般均有多发性先天 畸形。 2） 带有染色体异常的个体，其亲代的染色体可为正常，这种异常是由于生殖细胞形成 过程中发生了染色体畸变。 3） 带有染色体畸变但表型正常的个体，可以将畸变染色体传给子代，子代染色体可能 会出现不平衡而导致患病。 4）带有染色体异常的个体，可在产前利用羊水细胞或绒毛细胞培养作出诊断。 一、常染色体病 由于常染色体异常所导致的疾病，称为常染色体病。 先天愚型（Down syndrome）： 先天愚型是一种常见的常染色体病，人群中的发病率约为 1/650。1866 年 Down 首先发 现该病，1959 年 Lejeune 等证实本综合征由于多一条 21 号染色体所致。 Down 综合征的主要临床特征为：智力低下，身体发育迟缓，有特殊面容，鼻跟低平， 眼间距宽，眼裂小，外眼角上斜，内眦赘皮，腭弓高尖，新生儿患者常有第三囟门，舌大常 外伸，故又称伸舌样痴呆。50%有先天性心脏病，并有唇裂、腭裂及多指（趾）、并指（趾） 等畸形。患者肌张力低，关节可过度屈曲。患者 IgE 降低，易患肺炎等呼吸道感染。皮肤纹 理特征常有通贯手，三叉点高（t’），径侧弓形纹和第 5 指只有一条褶纹。 先天愚型有三种不同核型：三体型、易位型和嵌合型，不同核型患者产生原因及遗传情 况不同。 三体型：绝大部分先天愚型患者为三体型，核型为：47，XX（XY），+21。三体型患者 的产生原因为减数分裂过程中染色体不分离，通过患者额外染色体起源分析表明，大多数三 体型先天愚型患者的额外染色体来源于母方，其发生率与母亲生育年龄有关，高龄孕妇生出 21 三体患者的比例明显增高。三体型先天愚型患者的父母通常核型正常，这样的夫妇再生 先天愚型患儿的风险同同年龄的一般群体。男性先天愚型多为不育，女性虽能生育，但对于 三体型患者而言，理论上其子代有 50%机率患相同疾病。 易位型：大约 5%的先天愚型患者额外的 21 号染色体是易位到其它近端着丝粒染色体 上形成罗伯逊易位。如 21 号染色体易位到 14 号染色体上，其核型为：46，XX（XY），-14， +t（14；21）（p11；q11）。易位型先天愚型可以为新发突变，其亲代核型正常，也可以来自 平衡易位携带者亲代。如果患者父母一方为非同源染色体罗伯逊易位（即 21 号染色体易位 到除 21 号染色体以外的其它近端着丝粒染色体上）携带者[如：45，XX，-14，-21，+t（14； 21）（p11；q11）]，根据前面所讲的平衡易位携带者配子形成规律，其子代可能会出现六种 类型：一种为正常，一种为平衡易位携带者，一种为易位型先天愚型患者，一种为 21 单体 患者，另两种胚胎不能存活。如果亲代之一为 21/21 易位携带者[45，XX，t（21；21）（p11； q11）]，可产生两种类型的生殖细胞，与正常生殖细胞受精后可产生两种类型的子代，一种
为易位型先天愚型,一种为21单体患者 嵌合型:大约3%的先天愚型患者为嵌合型,其核型为:46,XX(XY)/47,XX(XY), +21。这种先天愚型患者是由于受精卵卵裂过程中有丝分裂不分离所致。患者的临床症状取 决于其异常细胞系所占比例。患者的父母通常核型正常,其下个孩子的再发风险同群体发病 率。嵌合型患者能否遗传给子代取决于其原始生殖细胞的核型。 、性染色体病 由于性染色体异常所引起的疾病,称为性染色体病 (一)先天性睾丸发育不全综合征( Klinefelter综合征) 1942年 Klinefelter等发现此征。1956年 Bradbury等及 Plunkett和Bar在这类病人中发 现性染色质Ⅹ小体为阳性。1959年 Jacobs和 Strong证实患者的核型为47,XXY。此后, 在 Klinefelter综合征病人中还发现有嵌合型,如46,XX47,XXY或47,XXY/48,XXXY: 或有更多的X染色体,如49, XXXXY。本症X小体和Y小体均为阳性 本症患者的主要临床症状是:表型为男性,在儿童期无任何症状,青春期开始后症状即 逐渐明显。患者体高一般在180cm以上,具男性外生殖器,但呈去势体征,阴茎短小,睾 丸小或为隐睾,睾丸组织切片可见曲细精管玻璃样变,不能产生精子,故不能生育。患者体 毛稀少,无须,无喉结,常见男性乳房发育。皮下脂肪发达,皮肤细腻如女性,其性情体态 表现为趋向女性化。少数患者有智力落后现象。 本症的产生主要是由于患者双亲之一在生殖细胞形成过程中发生了性染色体不分离。患 者额外染色体起源分析表明,患者的额外染色体40%来自父亲,60%来自母亲,5/6的不分 离发生在第一次减数分裂,1/6发生在第二次减数分裂。由于本症患者不育,不会将多余的 性染色体传给后代 (二)性腺发育不全( Turner综合征) 1930年 Ullrich首先发现一女孩有蹼颈、肘外翻及其它一些临床症状。1938年 Turner 发现有蹼颈、肘外翻的成年妇女,并伴有性发育幼稚,这些症状构成本综合征。1954年 Polani 等和 Wilkins发现 Turner综合征许多病例X小体阴性,1959年Ford等观察到患者的核型为 45,X。目前发现 Turner综合征的核型可以为:45,X;46,XXq-;46,X,i(Xq);46, X,i(Xp);45,X/46,XX;45,X47,XXX。其中45,X较常见 患者的主要特征为:表型为女性,体矮(身高120-140cm左右),后发际低,50%有蹼 颈,肘外翻,乳间距宽,青春期乳腺仍不发育,乳头发育不良。性腺发育不全,虽有卵巢基 质但无滤泡,原发闭经,外生殖器发育差等,并常并发肾畸形,色素斑,指(趾)甲发育不 性腺发育不全症患者可因其异常X染色体结构改变部位的不同,而表型有差异,即只 有性腺发育不全的某些症状。例如:核型为46,X,i(Xp)的患者和X染色体长臂缺失的 患者具有一些性腺发育不全体征,但身高正常;而46,X,i(Xq)和X染色体短臂缺失 的患者具有体矮和其它性腺发育不全的体征。根据Ⅹ染色体失活原则,如果导致性腺发育 不全的基因为可失活基因,以上核型的个体的表现型可能相同,因此认为导致性腺发育不全 的基因为逃脱失活基因。通过比较不同46,XY患者Y染色体缺失情况和性腺发育不全表 型,在X染色体短臂上克隆出一个导致性腺发育不全综合征的基因-RPS4X,该基因编码 个高度保守的40S核糖体S4蛋白。当然从Ⅹ长臂缺失可导致出现一些性腺发育不全症状 的事实说明Ⅹ染色体长臂上也存在与性腺发育有关的基因
１４ 为易位型先天愚型，一种为 21 单体患者。 嵌合型：大约 3%的先天愚型患者为嵌合型，其核型为：46，XX（XY）/47，XX（XY）， +21。这种先天愚型患者是由于受精卵卵裂过程中有丝分裂不分离所致。患者的临床症状取 决于其异常细胞系所占比例。患者的父母通常核型正常，其下个孩子的再发风险同群体发病 率。嵌合型患者能否遗传给子代取决于其原始生殖细胞的核型。 二、性染色体病 由于性染色体异常所引起的疾病，称为性染色体病。 (一) 先天性睾丸发育不全综合征（Klinefelter 综合征） 1942 年 Klinefelter 等发现此征。1956 年 Bradbury 等及 Plunkett 和 Barr 在这类病人中发 现性染色质 X 小体为阳性。1959 年 Jacobs 和 Strong 证实患者的核型为 47，XXY。此后， 在 Klinefelter 综合征病人中还发现有嵌合型，如 46，XX/47，XXY 或 47，XXY/48，XXXY； 或有更多的 X 染色体，如 49，XXXXY。本症 X 小体和 Y 小体均为阳性。 本症患者的主要临床症状是：表型为男性，在儿童期无任何症状，青春期开始后症状即 逐渐明显。患者体高一般在 180cm 以上，具男性外生殖器，但呈去势体征，阴茎短小，睾 丸小或为隐睾，睾丸组织切片可见曲细精管玻璃样变，不能产生精子，故不能生育。患者体 毛稀少，无须，无喉结，常见男性乳房发育。皮下脂肪发达，皮肤细腻如女性，其性情体态 表现为趋向女性化。少数患者有智力落后现象。 本症的产生主要是由于患者双亲之一在生殖细胞形成过程中发生了性染色体不分离。患 者额外染色体起源分析表明，患者的额外染色体 40%来自父亲，60%来自母亲，5/6 的不分 离发生在第一次减数分裂，1/6 发生在第二次减数分裂。由于本症患者不育，不会将多余的 性染色体传给后代。 （二）性腺发育不全（Turner 综合征） 1930 年 Ullrich 首先发现一女孩有蹼颈、肘外翻及其它一些临床症状。1938 年 Turner 发现有蹼颈、肘外翻的成年妇女，并伴有性发育幼稚，这些症状构成本综合征。1954 年 Polani 等和 Wilkins 发现 Turner 综合征许多病例 X 小体阴性，1959 年 Ford 等观察到患者的核型为 45，X。目前发现 Turner 综合征的核型可以为：45，X；46，XXq-；46，X，i（Xq）；46， X，i（Xp）；45，X/46，XX；45，X/47，XXX。其中 45，X 较常见。 患者的主要特征为：表型为女性，体矮（身高 120-140cm 左右），后发际低，50%有蹼 颈，肘外翻，乳间距宽，青春期乳腺仍不发育，乳头发育不良。性腺发育不全，虽有卵巢基 质但无滤泡，原发闭经，外生殖器发育差等，并常并发肾畸形，色素斑，指（趾）甲发育不 良。 性腺发育不全症患者可因其异常 X 染色体结构改变部位的不同，而表型有差异，即只 有性腺发育不全的某些症状。例如：核型为 46，X，i（Xp）的患者和 X 染色体长臂缺失的 患者具有一些性腺发育不全体征，但身高正常； 而 46，X，i（Xq）和 X 染色体短臂缺失 的患者具有体矮和其它性腺发育不全的体征。根据 X 染色体失活原则，如果导致性腺发育 不全的基因为可失活基因，以上核型的个体的表现型可能相同，因此认为导致性腺发育不全 的基因为逃脱失活基因。通过比较不同 46，XY 患者 Y 染色体缺失情况和性腺发育不全表 型，在 X 染色体短臂上克隆出一个导致性腺发育不全综合征的基因—RPS4X，该基因编码 一个高度保守的 40S 核糖体 S4 蛋白。当然从 X 长臂缺失可导致出现一些性腺发育不全症状 的事实说明 X 染色体长臂上也存在与性腺发育有关的基因