先导化合物结构优化策略(三) 改善化合物的血脑屏障通透性 戴青松
先导化合物结构优化策略(三) 改善化合物的血脑屏障通透性 戴青松
·血脑屏障是人体的天然屏障,它在保护中枢神经系统免受外 来物质干扰和伤害的同时,也阻碍了许多潜在的中枢神经系 统药物进入中枢增加了中枢神经系统药物研发的难度。简 述了化合物透过血脑屏障研究的新进展,从药物化学角度综 述了几种通过结构优化改善化合物透过血脑屏障的方法旨 在为中枢神经系统药物的优化提供思路。常用的几种改善 化合物血脑屏障通透性的策略包括:增加脂溶性、减少氢键 供体、简化分子、增加刚性、降低极性表面积、剔除羧基、 前药策略、修饰为主动转运体底物及规避易被P-糖蛋白识 别的结构等
• 血脑屏障是人体的天然屏障,它在保护中枢神经系统免受外 来物质干扰和伤害的同时,也阻碍了许多潜在的中枢神经系 统药物进入中枢,增加了中枢神经系统药物研发的难度。简 述了化合物透过血脑屏障研究的新进展,从药物化学角度综 述了几种通过结构优化改善化合物透过血脑屏障的方法,旨 在为中枢神经系统药物的优化提供思路。常用的几种改善 化合物血脑屏障通透性的策略包括:增加脂溶性、减少氢键 供体、简化分子、增加刚性、降低极性表面积、剔除羧基、 前药策略、修饰为主动转运体底物及规避易被P-糖蛋白识 别的结构等
随着社会老龄化和竞争压力的增大,中枢神经系统 ( centraInervoussystem,CNS)疾病已成为继心血管疾病之后 的第二大疾病。然而中枢神经系统药物研发的成功率却 很低,与心血管疾病药物20%的成功率相比中枢药物的成功 率只有8%。影响中枢药物研发成功的一个主要因素就是血 脑屏障,几乎阻挡了100%的大分子药物及大于98%的小分 子药物。因此除了需要具有较好的活性和代谢性质及较 低的毒性等性质之外,中枢神经系统药物还需要克服血脑 屏障在中枢系统达到足够的暴露量这是中枢药物研发成 功的关键前提
• 随着社会老龄化和竞争压力的增大,中枢神经系统 (centralnervoussystem,CNS)疾病已成为继心血管疾病之后 的第二大疾病。然而,中枢神经系统药物研发的成功率却 很低,与心血管疾病药物20%的成功率相比,中枢药物的成功 率只有8%。影响中枢药物研发成功的一个主要因素就是血 脑屏障，几乎阻挡了100%的大分子药物及大于98%的小分 子药物。因此,除了需要具有较好的活性和代谢性质及较 低的毒性等性质之外,中枢神经系统药物还需要克服血脑 屏障,在中枢系统达到足够的暴露量,这是中枢药物研发成 功的关键前提
·本文基于化合物透过血脑屏障的新研究概况,综述了几种通 过结构优化改善化合物透过血脑屏障的策略。这些策略包 括增加脂溶性、减少氢键供体、简化分子、增加刚性、降 低极性表面积、剔除羧基、前药策略、修饰为主动转运体 底物及规避易被P-糖蛋白识别的结构等期望这些改造策略 能够为中枢神经系统药物的研发提供理论指导和实践经验
• 本文基于化合物透过血脑屏障的新研究概况,综述了几种通 过结构优化改善化合物透过血脑屏障的策略。这些策略包 括增加脂溶性、减少氢键供体、简化分子、增加刚性、降 低极性表面积、剔除羧基、前药策略、修饰为主动转运体 底物及规避易被P-糖蛋白识别的结构等,期望这些改造策略 能够为中枢神经系统药物的研发提供理论指导和实践经验
1血脑屏障及其转运机制 ·血脑屏障由脑毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、基底 膜、周细胞以及星形胶质细胞等围成的神经胶质膜构成,其 中内皮细胞是血脑屏障的主要结构中枢药物必须透过内皮 细胞才能进入脑细胞。除内皮细胞与星形胶质细胞等形成 的物理屏障外,血脑屏障还包括各种酶与转运体形成的生化 屏障
1血脑屏障及其转运机制 • 血脑屏障由脑毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、基底 膜、周细胞以及星形胶质细胞等围成的神经胶质膜构成,其 中内皮细胞是血脑屏障的主要结构,中枢药物必须透过内皮 细胞才能进入脑细胞。除内皮细胞与星形胶质细胞等形成 的物理屏障外,血脑屏障还包括各种酶与转运体形成的生化 屏障