第九章物质代谢的蘖与调节 很多药物和毒物可促进肝细胞微粒体中单加氧酶(或称混合功能氧化酶) 或其他一些药物代谢酶的诱导合成,从而促进药物本身或其他药物的氧化失 活,这对防止药物或毒物的中毒和累积有着重要的意义。其作用的本质,也 属于底物对酶合成的诱导作用。另一方面,它也会因此而导致出现耐药现象 如,长期服用苯巴比妥的病人,会因苯巴比妥诱导生成过多的单加氧酶而使 苯巴比妥药效降低。氨甲喋呤治疗肿瘤时,也可因诱导叶酸还原酶的合成而 使原来剂量的氨甲喋呤不足,而出现药物失效现象。 2.酶分子降解的调节 细胞内酶的含量也可通过改变酶分子的降解速度来调节。饥饿情况下, 精氨酸酶的活性增加,主要是由于酶蛋白降解的速度减慢所致。饥饿也可使 乙酰辅酶A羧化酶浓度降低,这除了与酶蛋白合成减少有关外,还与酶分子 的降解速度加强有关。苯巴比妥等药物可使细胞色素bs和 NADPH-细胞色素 P450还原酶降解减少,这也是这类药物使单加氧酶活性增强的一个原因。 酶蛋白受细胞内溶酶体中蛋白水解酶的催化而降解,因此,凡能改变蛋 白水解酶活性或蛋白水解酶在溶酶体内分布的因素,都可间接地影响酶蛋白 解速度。有关情况尚了解不多。总之,通过酶降解以调节酶含量的重要 性不如酶的诱导和阻遏作用 (二)酶活性的调节(微调) 通过控制酶的活性来控制代谢速度。对酶的控制主要是由改变酶的分子 结构来实现的 1.酶原的活化调节 ⊙QQ⊙ 00000Q 胰蛋白酶原 肠激酶 活性中心 大肽OO④O (00 2000000 2.变构调节
第九章 物质代谢的联系与调节 ·11· 很多药物和毒物可促进肝细胞微粒体中单加氧酶(或称混合功能氧化酶) 或其他一些药物代谢酶的诱导合成，从而促进药物本身或其他药物的氧化失 活，这对防止药物或毒物的中毒和累积有着重要的意义。其作用的本质，也 属于底物对酶合成的诱导作用。另一方面，它也会因此而导致出现耐药现象。 如，长期服用苯巴比妥的病人，会因苯巴比妥诱导生成过多的单加氧酶而使 苯巴比妥药效降低。氨甲喋呤治疗肿瘤时，也可因诱导叶酸还原酶的合成而 使原来剂量的氨甲喋呤不足，而出现药物失效现象。 2.酶分子降解的调节 细胞内酶的含量也可通过改变酶分子的降解速度来调节。饥饿情况下， 精氨酸酶的活性增加，主要是由于酶蛋白降解的速度减慢所致。饥饿也可使 乙酰辅酶 A 羧化酶浓度降低，这除了与酶蛋白合成减少有关外，还与酶分子 的降解速度加强有关。苯巴比妥等药物可使细胞色素 b5 和 NADPH-细胞色素 Ｐ450 还原酶降解减少，这也是这类药物使单加氧酶活性增强的一个原因。 酶蛋白受细胞内溶酶体中蛋白水解酶的催化而降解，因此，凡能改变蛋 白水解酶活性或蛋白水解酶在溶酶体内分布的因素，都可间接地影响酶蛋白 的降解速度。有关情况尚了解不多。总之，通过酶降解以调节酶含量的重要 性不如酶的诱导和阻遏作用。 （二）酶活性的调节（微调） 通过控制酶的活性来控制代谢速度。对酶的控制主要是由改变酶的分子 结构来实现的。 1. 酶原的活化调节 2.变构调节
第九章物质代谢的蘖与调节 (1)概念 某些物质能与酶分子上的非催化部位特异地结合,引起酶蛋白的分子构 象发生改变,从而改变酶的活性,这种现象称为酶的变构调节或称别位调节 ( allosteric regulation)。受这种调节作用的酶称为别构酶或变构酶( allosteric enzyme),能使酶发生变构效应的物质称为变构效应剂( allosteric effector):如 变构后引起酶活性的增强,则此效应剂称为激活变构剂 (allosteric activator)或 正效应物:反之则称为抑制变构剂( allosteric inhibitor)或负效应物。变构调节 在生物界普遍存在,它是机体内快速调节酶活性的一种重要方式 (2)生理意义 变构效应在酶的快速调节中占有特别重要的地位。在前面已经提及,代 谢速度的改变,常常是由于影响了整条代谢通路中催化第一步反应的酶或整 条代谢反应中限速酶的活性而引起的。这些酶对底物不遵守米氏动力学原则 它们往往受到一些代谢物的抑制或激活,这些抑制或激活作用大多是通过变 构效应来实现的。 因而这些酶的活力可以极灵敏地受到代谢产物浓度的调节,这对机体的 自身代谢调控具有重要的意义 例如,变构酶对于人体能量代谢的调节具有重要意义。在休息状态下 机体能量消耗降低,AIP在细胞内积聚,而ATP是磷酸果糖激酶的抑制变构 剂,所以导致F-6P和G-6-P的积聚,G-6-P又是已糖激酶的抑制变构剂,从 而减少葡萄糖的氧化分解。同时,ATP也是丙酮酸激酶和柠檬酸合成酶的抑 制变构剂,更加强了对葡萄糖氧化分解的抑制,从而减少了ATP的进一步生 成。反之,当体内ATP减少而ADP或AMP增加时,AMP则可抑制果糖 6-二磷酸酶的活性,降低糖异生,同时激活磷酸果糖激酶和柠檬酸合成酶等 酶,加速糖的分解氧化,利于体内ATP的生成。这样,通过变构调节,使体 内ATP的生成不致过多或过少,保证了机体的能源被有效利用 (3)变构调节的机理 能受变构调节的酶,常常是由两个以上亚基组成的聚合体。有的亚基与 作用物结合,起催化作用,称为催化亚基;有的亚基与变构剂结合,发挥调 节作用,称调节亚基。但也可在同一亚基上既存在催化部位又存在调节部位。 变构剂与调节亚基(或部位)间是非共价键的结合,结合后改变酶的构象(如变 为疏松或紧密),从而使酶活性被抑制或激活 变构酶与米一曼氏酶不同,其动力学不符合米曼氏方程式:酶促反应速 度和作用物浓度的关系曲线不呈矩形,而常常呈S形,S形曲线与氧合血红蛋 白的解离曲线相似 当变构剂与调节亚基(或部位)结合后,变物剂对酶分子的构象发生什么样 的影响呢?下面以果-1,6-二磷酸酶为例来阐述这一过程
第九章 物质代谢的联系与调节 ·12· ⑴概念 某些物质能与酶分子上的非催化部位特异地结合，引起酶蛋白的分子构 象发生改变，从而改变酶的活性，这种现象称为酶的变构调节或称别位调节 (allosteric regulation)。受这种调节作用的酶称为别构酶或变构酶(allosteric enzyme)，能使酶发生变构效应的物质称为变构效应剂(allosteric effector)；如 变构后引起酶活性的增强，则此效应剂称为激活变构剂(allosteric activator)或 正效应物；反之则称为抑制变构剂(allosteric inhibitor)或负效应物。变构调节 在生物界普遍存在，它是机体内快速调节酶活性的一种重要方式。 ⑵生理意义 变构效应在酶的快速调节中占有特别重要的地位。在前面已经提及，代 谢速度的改变，常常是由于影响了整条代谢通路中催化第一步反应的酶或整 条代谢反应中限速酶的活性而引起的。这些酶对底物不遵守米氏动力学原则。 它们往往受到一些代谢物的抑制或激活，这些抑制或激活作用大多是通过变 构效应来实现的。 因而,这些酶的活力可以极灵敏地受到代谢产物浓度的调节，这对机体的 自身代谢调控具有重要的意义。 例如，变构酶对于人体能量代谢的调节具有重要意义。在休息状态下， 机体能量消耗降低，ATP 在细胞内积聚，而 ATP 是磷酸果糖激酶的抑制变构 剂，所以导致 F-6-P 和 G-6-P 的积聚，G-6-P 又是已糖激酶的抑制变构剂，从 而减少葡萄糖的氧化分解。同时，ATP 也是丙酮酸激酶和柠檬酸合成酶的抑 制变构剂，更加强了对葡萄糖氧化分解的抑制，从而减少了 ATP 的进一步生 成。反之，当体内 ATP 减少而 ADP 或 AMP 增加时，AMP 则可抑制果糖 1,6-二磷酸酶的活性，降低糖异生，同时激活磷酸果糖激酶和柠檬酸合成酶等 酶，加速糖的分解氧化，利于体内 ATP 的生成。这样，通过变构调节，使体 内 ATP 的生成不致过多或过少，保证了机体的能源被有效利用。 ⑶变构调节的机理 能受变构调节的酶，常常是由两个以上亚基组成的聚合体。有的亚基与 作用物结合，起催化作用，称为催化亚基；有的亚基与变构剂结合，发挥调 节作用，称调节亚基。但也可在同一亚基上既存在催化部位又存在调节部位。 变构剂与调节亚基(或部位)间是非共价键的结合，结合后改变酶的构象(如变 为疏松或紧密)，从而使酶活性被抑制或激活。 变构酶与米－曼氏酶不同，其动力学不符合米曼氏方程式：酶促反应速 度和作用物浓度的关系曲线不呈矩形，而常常呈 S 形，S 形曲线与氧合血红蛋 白的解离曲线相似。 当变构剂与调节亚基(或部位)结合后，变物剂对酶分子的构象发生什么样 的影响呢?下面以果-1,6-二磷酸酶为例来阐述这一过程