《自然》最新:肠道微生物竟是这样在幕后操纵 我们的胖瘦的奇点猛科技 2016-07-21 BioTalker中国科学院微生物研究所 奇点猛科技 吃,还是不吃?我们说的不算 新医疗探索家 文 BioTalker 关于人类肥胖的根本原因,我认为以色列天才历史学家尤瓦尔赫拉利在其 畅销著作《人类简史:从动物到上帝》中的描述,最通俗易懂: 高热量食物对人不好,但为什么老是戒不掉?现今生活在富裕国家的人 都有肥胖的问题,肥胖症几乎像瘟疫一样蔓延,还很快地将魔爪伸向发 展中国家。如果我们不想想采集者祖先的饮食习惯,就很难解释为什么 我们一碰到最甜、最油的食物就难以抵抗。当时他们住在草原上或森林 里,高热量的甜食非常罕见,永远供不应求如果是个3万年前的采集 者,想吃甜食只有一种可能来源:熟透的水果所以,如果石器时代的 女性碰到一棵长满甜美无花果的树,最明智的做法就是立刻吃到吃不下 为止,否则等到附近的狒狒也发现这棵树,可就一颗也吃不到了。于 是,这种想大口吃下高热量食物的直觉本能就这样深植在我们的基因 里。就算我们今天可能住在高楼大厦,家家户户的冰箱早就塞满食物, 我们的DNA还记得那些在草原上的日子。正因如此,我们才会不知不觉 就吃完一整桶的哈根达斯,可能还配着一大杯可口可乐。 这种「贪吃基因」的理论已经得到广泛接受。在007年,牛津大学科学家 找到了所谓的「贪吃基因」FTO(1),并且发现携带特定FTO基因变异的人 患肥胖的风险增加。然而,这也仅仅是证明了「贪吃基因」FTO与肥胖之
间存在一定的相关性,并不是「贪吃基因」存在的直接证据 我们为什么贪吃、变胖 近些年的肠道微生物研究,可能要给人类「想大口吃下高热量食物的直觉 本能」提供另一个更加科学的解释了 很早以前,研究人员就发现了肠道微生物与肥胖之间存在一定的联系,但 是那些研究一直停留在相关性上,缺少证明二者之间存在因果关系的直接 证据。2013年,我国微生物领域大牛赵立平教授在《 Nature Reviews Microbiology》上撰文分析了这一现状(2),并认为肠道微生物与肥胖之间 的关系,终将从相关关系走向因果关系。 果不其然,证据说来就来了。6月9日,顶级期刊《自然》杂志刊登了耶鲁 大学医学院 Gerald i shulman教授团队的硏究论文(③3),他们的发现几近完 美地解释了「肠道菌群究竟是如何引起肥胖的?」这一困扰学界多年的问 KER Gerald I Shulman教授 Shulman教授并不是偶然发现了这个秘密,早在2006年,由微生物领域大 牛 Jeffrey I. Gordon教授领衔的研究已经表明(4),肠道微生物是肥胖的一 个重要致病因素,尤其是微生物产生的某些短链脂肪酸可能是罪魁祸首。 后来,越来越多的硏究表明,短链脂肪酸与多食、肥胖和代谢综合症之间
存在关联。但是研究人员一直不清楚短链脂肪酸究竟是如何导致肥胖的。 Shulman教授在前人的基础上,对那些短链脂肪酸展开了硏究,最终发现 醋酸盐( acetate)是导致肥胖的关键所在。 经过在小鼠体内复杂地探索与反复地验证, Shulman教授以小鼠为模型, 帮我们还原了肠道微生物失衡引起啮齿动物肥胖的全过程。 高热量食物经过牙齿的咀嚼和胃的初步降解之后进入肠道,寄居在肠道里 的微生物负责完成剩下的消化工作;在微生物的发酵过程中,会有大量的 醋酸盐产生,这些醋酸盐被肠道吸收,随血液循环穿过血脑屏障,进入大 脑;进入大脑的醋酸盐会激活副交感神经系统。这个副交感神经系统主要 是控制身体的那些无意识行为,例如消化,排泄和性唤起。被醋酸盐激活 的副交感神经会给胰岛发出分泌胰岛素( insulin)的指令,于是β细胞开 始大量分泌胰岛素,细胞启动储存能量的程序;于此同时,副交感神经又 给胃发出了释放饥饿激素( ghrelin)的指令,饥饿激素大量产生,饥饿感 随之而来
肠道微生物导致肥胖示意图 长此以往,肠道微生物失衡的小鼠会因此食量越来越大,开始变得肥胖 并岀现胰岛素抵抗这种前兆糖尿病现象。 如赫拉利所言,这种正向的调节机制对于生活在采集和狩猎时代的人来 讲,的确是保证他们存活下去的有利机制。然而,这种机制究竟是「深植 在我们的基因里」了,还是「深植在我们的肠道微生物里」?现在我反而 更相信后者。如果人类饮食习惯的进化机制是跟肠道微生物协同进化的 话,那么道金斯的《自私的基因》在解释人类饮食习惯上可能要存疑了 我们如何知道自己吃饱了 既然肠道里存在正向调节机制,可以让小鼠吃个不停,那么它们不会撑死 吗? 是呀,这是个问题,它们究竟该如何停下来?
当然,小鼠显然是不会被撑死的。首先,吃到撑的肚子疼,再也咽不下去 了,它们肯定不会再吃了。另外,寄居在肠道的另一个类群的微生物也会 提醒它们,「嘿!嘿!吃饱了,该停下了。」这就是我们人类所谓的「饱 腹感」。 去年年底,《细胞》旗下子刊《ce‖! Metabolism》刊登了法国鲁昂大学 Serguei Fetissoν教授团队的硏究成果(5),它们找到了让小鼠产生「饱 腹感」的菌群和相应的蛋白。这是首次发现肠道微生物分泌的蛋白参与到 肠道和大脑交流的信号通路。 事情是这样的,在小鼠的肠道里寄居着有益肠道微生物大肠杄菌K12,伴 随着小鼠整个进食过程,K12在肠道中不断增多,在进食20分钟之后 K12在肠道中的数量达到顶峰。这时,估计是K12觉得自己的族群已经足够 庞大了,于是它们就开始释放一些特殊的蛋白(例如ClpB蛋白)。这些蛋 白会参与到肠道-大脑信号通路中,通过促进肠道细胞分泌多肽YY和GLP 1(胰高血糖素样肽-1),刺激大脑内神经细胞减轻饥饿感。就这样,寄居 在肠道的K12控制了小鼠的大脑,并让小鼠产生了「饱腹感」