中草药成分化学结构的确定，是天然药物化学中十分重要的一环，能为研究具有新结 构类型的新药提供先导化合物。这就是化学家们的事情了。 1973年初，北京中药研究所拿到青蒿素的结品，寻找能够解开其结构的有机化学家， 但最初找到的人并不是周维善 受命于危难之际 周维善回忆说，他们刚开始找到的是中国医学科学院药物研究所的梁晓天研究员。 “但当测定青蒿素结构的任务找到梁先生时，他因手上有工作，抽不出时间。”周维善 说，“后又找到我们有机所的刘铸晋教授，他也安排不出时间。由于该单位有人知道我在捷 克科学院有机和生化研究所做访问学者时曾从事过结构测定，故而就找到了我。” 大约在1973年3月，当中国中医研究院中药研究所的同志找到周维善时，他刚从“五 七干校回来，正在做军工研究。对是否接手青蒿素的工作，很犹豫。“一是因为当时文革 还在进行，做基础研究要受到批判：二是这个结构不容易做，怕做不出来。但他们说，这是 抗美援越的工作，很重要。再加之我对结构研究甚感兴趣，所以就答应下来了。” 做这项工作一个人不够，他找当时在甾体组工作的吴照华参加。吴照华曾是黄鸣龙实 验室的助理研究员，跟随他从军事医学科学院米到有机所。两个人组成了青蒿素组，周维善 任组长。 尽管承担的是军工任务，周维善仍然承受了相当大的压力。他说：“当时工宣队还在有 机所，我受到他们不止一次的训斥，说修正主义科研路线在我身上回潮了。有一天，在我们 过去的老饭厅里突然贴满了批判我做青蒿素结构是修正主义科研路线回潮'的大字报，我内 心非常苦闷，想放弃不做，但又不甘心。这时，我在有机所路边遇到前副所长边伯明，他轻 声对我说，·老周，你不要怕，做下去。现在回想起来，我顶着压力，和同志们能完成结构 测定，与老边的鼓励分不开。” 结构论文专利 要了解化合物的结构，首先要测它的分子式和分子量，确定其类型。 “确定分子量需要高分辨率质谱仪，但我们没有，当时只有一个60兆的核磁共振仪和 红外光谱。于是，就不得不用测定分子量的最古老方法，即樟脑冰点降低法，但重复性不好。” 周维善说，“后来打听到北京某部有高分辨质谱仪，请该单位做出质谱后，才把分子量定了 下来，再结合碳氢分析数据把分子式确定下来，这是一个有15个碳原子、22个氢原子和5 个氧原子组成的化合物，我们也证明它是一个倍半萜类化合物。” 6
6 中草药成分化学结构的确定，是天然药物化学中十分重要的一环，能为研究具有新结 构类型的新药提供先导化合物。这就是化学家们的事情了。 1973 年初，北京中药研究所拿到青蒿素的结晶，寻找能够解开其结构的有机化学家， 但最初找到的人并不是周维善。 受命于危难之际 周维善回忆说，他们刚开始找到的是中国医学科学院药物研究所的梁晓天研究员。 “但当测定青蒿素结构的任务找到梁先生时，他因手上有工作，抽不出时间。”周维善 说，“后又找到我们有机所的刘铸晋教授，他也安排不出时间。由于该单位有人知道我在捷 克科学院有机和生化研究所做访问学者时曾从事过结构测定，故而就找到了我。” 大约在 1973 年 3 月，当中国中医研究院中药研究所的同志找到周维善时，他刚从“五 七”干校回来，正在做军工研究。对是否接手青蒿素的工作，很犹豫。“一是因为当时‘文革’ 还在进行，做基础研究要受到批判；二是这个结构不容易做，怕做不出来。但他们说，这是 抗美援越的工作，很重要。再加之我对结构研究甚感兴趣，所以就答应下来了。” 做这项工作一个人不够，他找当时在甾体组工作的吴照华参加。吴照华曾是黄鸣龙实 验室的助理研究员，跟随他从军事医学科学院来到有机所。两个人组成了青蒿素组，周维善 任组长。 尽管承担的是军工任务，周维善仍然承受了相当大的压力。他说：“当时工宣队还在有 机所，我受到他们不止一次的训斥，说修正主义科研路线在我身上回潮了。有一天，在我们 过去的老饭厅里突然贴满了批判我做青蒿素结构是‘修正主义科研路线回潮’的大字报，我内 心非常苦闷，想放弃不做，但又不甘心。这时，我在有机所路边遇到前副所长边伯明，他轻 声对我说，‘老周，你不要怕，做下去。’现在回想起来，我顶着压力，和同志们能完成结构 测定，与老边的鼓励分不开。” 结构 论文 专利 要了解化合物的结构，首先要测它的分子式和分子量，确定其类型。 “确定分子量需要高分辨率质谱仪，但我们没有，当时只有一个 60 兆的核磁共振仪和 红外光谱。于是，就不得不用测定分子量的最古老方法，即樟脑冰点降低法，但重复性不好。” 周维善说，“后来打听到北京某部有高分辨质谱仪，请该单位做出质谱后，才把分子量定了 下来，再结合碳氢分析数据把分子式确定下来，这是一个有 15 个碳原子、22 个氢原子和 5 个氧原子组成的化合物，我们也证明它是一个倍半萜类化合物
下一步就是通过对各种光谱数据的解读，将各个结构单元拼凑起来，也就是说，要凭 借大脑将42个原子的结构想象出来。问题是，42个原子有相当多种可能的结构，究竟哪 种是正确的结构呢？这需要靠化学家的尝试、直觉和想象。 在质谱的分析中，他们发现一个特殊的碎片峰M+32,这明显说明分子中存在两个氧 原子连在一起的情况，但它们是怎么连在一起的呢？ “为了分析这个M+32峰，我们费了多少脑筋啊！查资料、与同事讨论、与学生讨论。 走在路上想，晚上睡觉也在想，有时半夜睡不者，就起来翻书，一直想啊、想啊，头发都想 白了。” 这时，有机所甾体组的吴毓林也对青蒿素产生了兴趣。“他常到隔壁我们的实验室来看 看，也提出意见。“吴毓林的妻子李英在中科院上海药物研究所工作，她也参与了“五二三项 目”。 1975年4月，李英到成都参加全国“五二三项目”中医中药座谈会。在这个会上，梁晓 天报告了另一种抗疟药鹰爪素的结构中也有一个M+32峰值，首次宣布这个峰值是一个过氧 基团。李英将这个消息告诉了吴毓林，吴毓林又将它告诉周维善。“这时，我们就知道青蒿 素中的这个峰也应该是一个过氧基团，并立即开始做实验来证明。“周维善说。 周维善小组设计了一系列复杂的氧化和还原反应，最终测定出青蒿素的结构。这是一 个罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯结构，而且，这个药物的分子中不含氮，突破了60多 年来西方学者对“抗疟化学结枸不含氨（原子）就无效”的医学观念。青蒿素的结构被写进有机 化学合成的教科书中，奠定了今后所有青蒿素及其衍生药物合成的基础， 结构测定的工作在1976年就基本结束了，因为卫生部保密的要求，3年后，论文《青 蒿素的结构和反应》才发表在1979年5月出版的《化学学报》上，但没有申请专利。 按照国际惯例，如此重要的药物化学结构应该先申请专利、再发表论文。但是，由于 历史和体制的种种原因，当时的中国没有专利制度，从政府官员到科学家，基本上都没有知 识产权的概念。这是一个遗憾。 合成竟争成功 青蒿素的结构做出来后，北京大学的有机化学家邢其毅教授对周维善说：“你的结构是 做出来了，但我还不能相信，你要把它合成出来，而且合成出来的物质与天然产品一样，我 才能相信你的结构是对的。” 其实，在青蒿素的结构测定完成之时，周维善已经考虑到了它的合成，他说：“因为这 个结构是根据光谱数据解读出来的，也是由光谱数据证明的，还是一个相对构型，究竟对不
7 下一步就是通过对各种光谱数据的解读，将各个结构单元拼凑起来，也就是说，要凭 借大脑将 42 个原子的结构想象出来。问题是，42 个原子有相当多种可能的结构，究竟哪一 种是正确的结构呢？这需要靠化学家的尝试、直觉和想象。 在质谱的分析中，他们发现一个特殊的碎片峰 M+32，这明显说明分子中存在两个氧 原子连在一起的情况，但它们是怎么连在一起的呢？ “为了分析这个 M+32 峰，我们费了多少脑筋啊！查资料、与同事讨论、与学生讨论。 走在路上想，晚上睡觉也在想，有时半夜睡不着，就起来翻书，一直想啊、想啊，头发都想 白了。” 这时，有机所甾体组的吴毓林也对青蒿素产生了兴趣。“他常到隔壁我们的实验室来看 看，也提出意见。”吴毓林的妻子李英在中科院上海药物研究所工作，她也参与了“五二三项 目”。 1975 年 4 月，李英到成都参加全国“五二三项目”中医中药座谈会。在这个会上，梁晓 天报告了另一种抗疟药鹰爪素的结构中也有一个 M+32 峰值，首次宣布这个峰值是一个过氧 基团。李英将这个消息告诉了吴毓林，吴毓林又将它告诉周维善。“这时，我们就知道青蒿 素中的这个峰也应该是一个过氧基团，并立即开始做实验来证明。”周维善说。 周维善小组设计了一系列复杂的氧化和还原反应，最终测定出青蒿素的结构。这是一 个罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯结构，而且，这个药物的分子中不含氮，突破了 60 多 年来西方学者对“抗疟化学结构不含氮(原子)就无效”的医学观念。青蒿素的结构被写进有机 化学合成的教科书中，奠定了今后所有青蒿素及其衍生药物合成的基础。 结构测定的工作在 1976 年就基本结束了，因为卫生部保密的要求，3 年后，论文《青 蒿素的结构和反应》才发表在 1979 年 5 月出版的《化学学报》上，但没有申请专利。 按照国际惯例，如此重要的药物化学结构应该先申请专利、再发表论文。但是，由于 历史和体制的种种原因，当时的中国没有专利制度，从政府官员到科学家，基本上都没有知 识产权的概念。这是一个遗憾。 合成 竞争 成功 青蒿素的结构做出来后，北京大学的有机化学家邢其毅教授对周维善说：“你的结构是 做出来了，但我还不能相信，你要把它合成出来，而且合成出来的物质与天然产品一样，我 才能相信你的结构是对的。” 其实，在青蒿素的结构测定完成之时，周维善已经考虑到了它的合成，他说：“因为这 个结构是根据光谱数据解读出来的，也是由光谱数据证明的，还是一个相对构型，究竟对不