第十二章药物制剂分析 [教学目的 、掌握药物制剂中常见附加剂的干扰及其排除 、熟悉片剂的常规检查 熟悉复方制剂分析方法 四、了解注射液的常规检查 [本章分配学时数]2学时 [教学环节与教学内容 [复习引入]2分钟 在上节课,我们进行了抗生素类药物的分析,要求同学们不仅要掌握抗生素 类药物的结构特点与分析方法之间的关系,掌握抗生素类药物的鉴别原理与方 法,掌握抗生素类药物法定含量测定方法的原理、测定方法与计算,还要熟悉抗 生素类药物杂质检查的方法,了解抗生素类药物中高分子聚合物检査。那么,这 节课我们就要进行药物制剂的分析,经过本章的学习后,要求同学们掌握药物制 剂中常见附加剂的干扰及其排除、熟悉片剂的常规检查以及复方制剂分析方法, 并了解注射液的常规检查。 [教授新课] 第一节药物制剂分析的特点 、什么是制剂分析? 制剂分析是利用物理、化学、物理化学乃至微生物测定方法,对不同剂型 的药物制剂进行分析,以检验被检测的制剂是否符合质量标准规定的要求。 、制剂除含主药外,往往还含有附加剂,附加剂有时会影响主药的测定。当 附加剂对主药的测定有干扰时,需对样品进行预处理,如过滤、萃取、色 谱分离等,以消除影响,或选择专属性更强的方法进行测定 、和原料药的检验一样,药物制剂的检验也主要包括鉴别、检査和含量测定 三个方面。药物制剂的鉴别可以参考原料药的鉴别方法,若附加剂不干扰 鉴别试验,可采用与原料药相同的方法鉴别。 四、制剂分析的特点
- 1 - 第十二章 药物制剂分析 [教学目的] 一、掌握药物制剂中常见附加剂的干扰及其排除 二、熟悉片剂的常规检查 三、熟悉复方制剂分析方法 四、了解注射液的常规检查 [本章分配学时数] 2 学时 [教学环节与教学内容] [复习引入] 2 分钟 在上节课，我们进行了抗生素类药物的分析，要求同学们不仅要掌握抗生素 类药物的结构特点与分析方法之间的关系，掌握抗生素类药物的鉴别原理与方 法，掌握抗生素类药物法定含量测定方法的原理、测定方法与计算，还要熟悉抗 生素类药物杂质检查的方法，了解抗生素类药物中高分子聚合物检查。那么，这 节课我们就要进行药物制剂的分析，经过本章的学习后，要求同学们掌握药物制 剂中常见附加剂的干扰及其排除、熟悉片剂的常规检查以及复方制剂分析方法， 并了解注射液的常规检查。 [教授新课] 第一节 药物制剂分析的特点 一、 什么是制剂分析？ 制剂分析是利用物理、化学、物理化学乃至微生物测定方法，对不同剂型 的药物制剂进行分析，以检验被检测的制剂是否符合质量标准规定的要求。 二、 制剂除含主药外，往往还含有附加剂，附加剂有时会影响主药的测定。当 附加剂对主药的测定有干扰时，需对样品进行预处理，如过滤、萃取、色 谱分离等，以消除影响，或选择专属性更强的方法进行测定。 三、 和原料药的检验一样，药物制剂的检验也主要包括鉴别、检查和含量测定 三个方面。药物制剂的鉴别可以参考原料药的鉴别方法，若附加剂不干扰 鉴别试验，可采用与原料药相同的方法鉴别。 四、 制剂分析的特点
1.在制剂分析中,对所用原料药物所做过的检验项目,没有必要再去重复, 如需进行杂质检查。这些杂质主要来源于制剂中原料药物的化学变化和制 剂的制备过程 2.制剂分析中,需做制剂的常规检查 3.药物制剂组成较为复杂,在设计和选定分析方法时,除了要考虑分析方法 的定量限、选择性、准确度等性能指标外,还应根据药物的性质、含量的 多少以及剂型、赋形剂、附加剂的影响程度而定。 五、在设计和选择药物制剂的分析方法时,应注意考察附加剂或共存的其它药 物对测定是否有干扰。一般的方法是制备阴性对照品,即按处方比例取测 定组分以外的成分,制成制剂,作为对照。在对测定方法进行考察时,取 阴性对照品在相同条件下试验,若呈负反应,则说明附加剂或共存的药物 对测定没有干扰 第二节片剂和注射剂的分析 应用最广泛的两种制剂。 、常规项目检查 (一)片剂的检查项目与方法 中国药典制剂通则的片剂项下,规定有两项检査,即“重量差异”和 崩解时限”的检查 1.重量差异( weight variation) 重量差异是指按规定称量方法测得片剂每片的重量与平均片重之 间的差异程度。 原因:在片剂的生产过程中,由于颗粒的均匀度、流动性以及生产 设备等原因,都会引起片剂重量的差异 后果:引起各片间主药含量的差异。 检査方法:取药片20片,精密称定总重量,计算平均片重,再分 别准确称定各片的重量,计算每片片重与平均片重差异的百分率。 (1)中国药典规定,20片中超出重量差异限度的药片不得多于2 片,并不得有1片超出限度的1倍
- 2 - 1. 在制剂分析中，对所用原料药物所做过的检验项目，没有必要再去重复， 如需进行杂质检查。这些杂质主要来源于制剂中原料药物的化学变化和制 剂的制备过程。 2. 制剂分析中，需做制剂的常规检查。 3. 药物制剂组成较为复杂，在设计和选定分析方法时，除了要考虑分析方法 的定量限、选择性、准确度等性能指标外，还应根据药物的性质、含量的 多少以及剂型、赋形剂、附加剂的影响程度而定。 五、 在设计和选择药物制剂的分析方法时，应注意考察附加剂或共存的其它药 物对测定是否有干扰。一般的方法是制备阴性对照品，即按处方比例取测 定组分以外的成分，制成制剂，作为对照。在对测定方法进行考察时，取 阴性对照品在相同条件下试验，若呈负反应，则说明附加剂或共存的药物 对测定没有干扰。 第二节 片剂和注射剂的分析 应用最广泛的两种制剂。 一、 常规项目检查 （一） 片剂的检查项目与方法 中国药典制剂通则的片剂项下，规定有两项检查，即“重量差异”和 “崩解时限”的检查。 1. 重量差异(weight variation) 重量差异是指按规定称量方法测得片剂每片的重量与平均片重之 间的差异程度。 原因：在片剂的生产过程中，由于颗粒的均匀度、流动性以及生产 设备等原因，都会引起片剂重量的差异。 后果：引起各片间主药含量的差异。 检查方法：取药片 20 片，精密称定总重量，计算平均片重，再分 别准确称定各片的重量，计算每片片重与平均片重差异的百分率。 注： （1） 中国药典规定，20 片中超出重量差异限度的药片不得多于 2 片，并不得有 1 片超出限度的 1 倍
(2)糖衣片和肠溶衣片应在包衣前检查片芯的重量差异,符合规 定后方可包衣,包衣后不再检查重量差异 2.崩解时限 崩解时限是指固体制剂在规定的介质中,以规定的方法进行检查全 部崩解溶散或成碎粒并通过筛网所需时间的限度。检査时不溶性的 包衣材料或破碎的胶囊壳除外。 片剂经口服后在胃肠道中首先要经过崩解,药物才能被释放、吸收 如果片剂不能崩解,药物就无法被吸收,也就起不到治疗作用。 (二)注射剂的检查项目与方法 1.注射液的装量 为保证注射液的注射用量不少于标示量,需对注射液的装量进行检查 2.注射用无菌粉末的装量差异 注射用无菌粉末需检査装量差异,以保证药物含量的均匀性。 3.澄明度 澄明度检査是检査注射液中是否有不溶性的异物。注射液中若有不溶性 微粒,使用后可能引起静脉炎,过敏反应,较大的微粒甚至可以堵塞毛 细血管 4.无菌 无菌是检查注射剂以及其它要求无菌的品种是否无菌的一种方法。无菌 检查应在洁净度100级单向流空气区域内进行,其全过程应严格遵守无 菌操作,防止微生物感染。 中国药典的“无菌检査法”有直接接种法(适用于非抗菌作用的供试品) 和薄膜过滤法(适用于有抗菌作用的供试品)两种。 5.热原或细菌内毒素 (1)热原:热原是指药品中含有的能引起体温升高的杂质。热原是广泛 存在的,如器皿、管道、水、灰尘中都可能携带热原。当含有热原 的注射液注入人体后,能引起发冷、寒颤、发热,严重时甚至可能 出现昏迷、休克死亡。 (2)细菌内毒素:细菌内毒素是细菌细胞壁的组分,由脂多糖组成,热
- 3 - （2） 糖衣片和肠溶衣片应在包衣前检查片芯的重量差异，符合规 定后方可包衣，包衣后不再检查重量差异。 2. 崩解时限 崩解时限是指固体制剂在规定的介质中，以规定的方法进行检查全 部崩解溶散或成碎粒并通过筛网所需时间的限度。检查时不溶性的 包衣材料或破碎的胶囊壳除外。 片剂经口服后在胃肠道中首先要经过崩解，药物才能被释放、吸收。 如果片剂不能崩解，药物就无法被吸收，也就起不到治疗作用。 （二） 注射剂的检查项目与方法 1. 注射液的装量 为保证注射液的注射用量不少于标示量，需对注射液的装量进行检查。 2. 注射用无菌粉末的装量差异 注射用无菌粉末需检查装量差异，以保证药物含量的均匀性。 3. 澄明度 澄明度检查是检查注射液中是否有不溶性的异物。注射液中若有不溶性 微粒，使用后可能引起静脉炎，过敏反应，较大的微粒甚至可以堵塞毛 细血管。 4. 无菌 无菌是检查注射剂以及其它要求无菌的品种是否无菌的一种方法。无菌 检查应在洁净度 100 级单向流空气区域内进行，其全过程应严格遵守无 菌操作，防止微生物感染。 中国药典的“无菌检查法”有直接接种法（适用于非抗菌作用的供试品） 和薄膜过滤法（适用于有抗菌作用的供试品）两种。 5. 热原或细菌内毒素 （1） 热原：热原是指药品中含有的能引起体温升高的杂质。热原是广泛 存在的，如器皿、管道、水、灰尘中都可能携带热原。当含有热原 的注射液注入人体后，能引起发冷、寒颤、发热，严重时甚至可能 出现昏迷、休克死亡。 （2） 细菌内毒素：细菌内毒素是细菌细胞壁的组分，由脂多糖组成，热
原主药来源于细菌内毒素,内毒素的量用内毒素单位(EU)表示。 (3)热原检查和细菌内毒素检查均为控制引起体温升髙的杂质,检查时 选其中一种即可。 6.不溶性微粒 显微计数法、光阻法 片剂含量均匀度的检查和溶出度的测定 (一)片剂含量均匀度的检查 含量均匀度( content uniformity)是指小剂量的片剂、胶囊剂、膜 剂或注射用无菌粉末等每片(个)含量偏离标示量的程度。凡检查含 量均匀度的制剂不再检査重(装)量差异。当片剂中药物的含量较低 时,药物在颗粒中的均匀度较难控制,所以仅靠总量差异的检査已不 能完全反映药物含量的均匀程度。 检查方法见教材P303 (二)片剂溶出度的测定 片剂等固体口服制剂服用后,在胃肠道要经过崩解、溶解、吸收等过 程,才能产生药效,片剂崩解是药物溶出的前提,但由于受辅料、工 艺条件的影响,崩解以后药物溶出的速度仍然会有差别。 溶出度( dissolution)是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出 的速度和程度。溶出度是片剂质量控制的一个重要指标,对难溶性的 药物一般都应作溶出度的检查。凡检查溶出度的制剂,不再进行崩解 时限的检查。 溶出度测定法有三种:转篮法、浆法和小杯法。 具体检查方法见教材P304~305 (三)释放度的测定 释放度是指口服药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂以及透皮贴剂 等在规定溶剂中释放的速度和程度。检査释放度的制剂,也不再进行 崩解时限的检査。 中国药典的“释放度测定法”有三种 第一法用于缓释和控释制剂的测定
- 4 - 原主药来源于细菌内毒素，内毒素的量用内毒素单位（EU）表示。 （3） 热原检查和细菌内毒素检查均为控制引起体温升高的杂质，检查时 选其中一种即可。 6. 不溶性微粒 显微计数法、光阻法 二、 片剂含量均匀度的检查和溶出度的测定 （一） 片剂含量均匀度的检查 含量均匀度（content uniformity）是指小剂量的片剂、胶囊剂、膜 剂或注射用无菌粉末等每片（个）含量偏离标示量的程度。凡检查含 量均匀度的制剂不再检查重（装）量差异。当片剂中药物的含量较低 时，药物在颗粒中的均匀度较难控制，所以仅靠总量差异的检查已不 能完全反映药物含量的均匀程度。 检查方法见教材 P303。 （二） 片剂溶出度的测定 片剂等固体口服制剂服用后，在胃肠道要经过崩解、溶解、吸收等过 程，才能产生药效，片剂崩解是药物溶出的前提，但由于受辅料、工 艺条件的影响，崩解以后药物溶出的速度仍然会有差别。 溶出度（dissolution）是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出 的速度和程度。溶出度是片剂质量控制的一个重要指标，对难溶性的 药物一般都应作溶出度的检查。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解 时限的检查。 溶出度测定法有三种：转篮法、浆法和小杯法。 具体检查方法见教材 P304～305。 （三） 释放度的测定 释放度是指口服药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂以及透皮贴剂 等在规定溶剂中释放的速度和程度。检查释放度的制剂，也不再进行 崩解时限的检查。 中国药典的“释放度测定法”有三种。 第一法用于缓释和控释制剂的测定
第二法用于肠溶制剂。 第三法用于透皮贴剂。 具体检查方法见教材P305~306。 第三节片剂和注射剂中药物的含量测定 药物在制成制剂时一般需加入一些附加剂,如片剂的稀释剂、润滑剂、崩解 剂、注射剂的助溶剂、抗氧剂等。制剂中的附加剂有时会对药物的测定造成影响, 需予以排除 、常见干扰及排除 (一)糖类 淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等是片剂常用的稀释剂。其中乳糖本身有还 原性,淀粉、糊精、蔗糖虽然本身无明显的还原性,但它们水解后可 产生葡萄糖,具有还原性。因此糖类可能干扰氧化还原滴定,特别是 使用具有较强氧化性的滴定剂。在选择含糖类附加剂片剂的含量测定 方法时,应避免使用氧化性强的滴定剂。同时应用阴性对照品做对照 试验,若阴性对照品要消耗滴定剂,说明附加剂对测定有干扰,应换 用其它方法测定 (二)硬脂酸镁 硬脂酸镁是片剂常用的润滑剂,是以硬脂酸镁和棕榈酸镁为主要成分 的混合物。硬脂酸镁的干扰作用可分为两个方面,一方面Mg2可干扰 配位滴定法,另一方面硬脂酸根离子可干扰非水滴定法。 (1)对配位滴定法的干扰与排除:Mg2干扰配位法,使测定结果偏高, 选用合适的指示剂或掩蔽剂可排除其干扰。 2)对非水滴定法的干扰:硬脂酸镁消耗髙氯酸滴定液,使测定结 果偏高。一般排除的方法有:提取分离法、碱化后提取分离法、 加入无水草酸的醋酐溶液法、水蒸气蒸出后滴定法。 (三)抗氧剂 具有还原性的药物制成的注射剂,常需加入抗氧剂以增加药物的稳定 性。常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸 钠以及维生素C等。这些物质均具有较强的还原性,当用氧化还原滴
- 5 - 第二法用于肠溶制剂。 第三法用于透皮贴剂。 具体检查方法见教材 P305～306。 第三节 片剂和注射剂中药物的含量测定 药物在制成制剂时一般需加入一些附加剂，如片剂的稀释剂、润滑剂、崩解 剂、注射剂的助溶剂、抗氧剂等。制剂中的附加剂有时会对药物的测定造成影响， 需予以排除。 一、 常见干扰及排除 （一） 糖类 淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等是片剂常用的稀释剂。其中乳糖本身有还 原性，淀粉、糊精、蔗糖虽然本身无明显的还原性，但它们水解后可 产生葡萄糖，具有还原性。因此糖类可能干扰氧化还原滴定，特别是 使用具有较强氧化性的滴定剂。在选择含糖类附加剂片剂的含量测定 方法时，应避免使用氧化性强的滴定剂。同时应用阴性对照品做对照 试验，若阴性对照品要消耗滴定剂，说明附加剂对测定有干扰，应换 用其它方法测定。 （二） 硬脂酸镁 硬脂酸镁是片剂常用的润滑剂，是以硬脂酸镁和棕榈酸镁为主要成分 的混合物。硬脂酸镁的干扰作用可分为两个方面，一方面 Mg2+可干扰 配位滴定法，另一方面硬脂酸根离子可干扰非水滴定法。 （1） 对配位滴定法的干扰与排除：Mg2+干扰配位法，使测定结果偏高， 选用合适的指示剂或掩蔽剂可排除其干扰。 （2） 对非水滴定法的干扰：硬脂酸镁消耗高氯酸滴定液，使测定结 果偏高。一般排除的方法有：提取分离法、碱化后提取分离法、 加入无水草酸的醋酐溶液法、水蒸气蒸出后滴定法。 （三） 抗氧剂 具有还原性的药物制成的注射剂，常需加入抗氧剂以增加药物的稳定 性。常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸 钠以及维生素 C 等。这些物质均具有较强的还原性，当用氧化还原滴