河北医科大学药学院 海洋中天然产物的类型？特点？活性？ 海洋天然产物的化合物类型 铁 年 海洋药物 第二节大环内酯类Macrolides Purpose and Aim 1了解开展海洋天然产物研完的现状柔老又： 大环内留是海弹中常见 产物研究的主要对 的一大夹化合物，种别泛在连译发生新中。道常有载肿痛活性 2了解弹祥天 军大环内 有在、分是， 丁解养生物活性 丁解其生物活 7丁解C:乙酸原美、墨休表、生长感表化合制的结构精点： 元材0杯两华合装被 简单大环内酯 dictyostatin-I 天然药化教研室史清文教授 6
河北医科大学药学院 天然药化教研室史清文教授 6 海洋中天然产物的类型? 特点? 活性? O Br Cl Br HO O O O O O O O O O O O O O O OH O O O OH O O O O HO OH O OH S O O ONa HO OH OH OH OH OH O S O ONa HO OH O H H H H H H H HO H H H H H H H H OH OHH H H H H H OH H OH HO OH H H OH H H OH OH H H HO H H H H H O O O O O O O H OH H H H H H H H H HO H A O O O O HO OH H H H H H H O O O HO OH H H O O Br H H O H OH OH H H HO H OH O O HO OH OH CO2H O H H HO N O H N O N O N O HN O S N H O H H H Br H OAc AcO OAc OH H H O I 肽 类 胍胺类 聚 醚 大环内酯 甾体、萜类、 酰胺类、酚类 皂苷等 前列腺素 C15 乙酸原类 多 糖 主要种类 海洋天然产物的化合物类型 生物碱 Purpose and Aim 1 了解开展海洋天然产物研究的现状和意义； 2 了解海洋天然产物研究的主要对象; 3 掌握大环内酯类的结构特点、分类，了解其生物活性； 4 掌握聚醚类化合物的结构特点、分类，了解其生物活性； 5 了解肽类的结构特点、分类和生物活性； 6 掌握前列腺素类化合物结构特点；了解其生物活性； 7 了解C15乙酸原类、甾体类、生物碱类化合物的结构特点； 海 洋 药 物 一、特点 长链脂肪酸形成的内酯含内酯环Macrocyclic lactones通常是指含八元以上的环内酯。大环内酯是海洋中常见 的一大类化合物，特别是在海洋微生物中。通常有抗肿瘤活性。 第二节 大环内酯类 Macrolides OH O O HO OH OH 1 6 16 从海绵Spongia sp. 中分得的简单大环内酯dictyostatin (dictyostatin-1) 为含有22元环的多不饱和脂肪酸内酯，对大鼠淋巴白血病P388细胞ED50为 0.7 nM。Dictyostatin具有与紫杉醇一样的作用机制，对耐药性的乳腺癌 MCF-7细胞的抑制作用（IC50为1.5 nM）比紫杉醇（IC50为2.5 nM）还强 。 dictyostatin-1 二、简单大环内酯类化合物:不论环的大小如何,但环上 只有-OH 和–R, 一个内酯环，为长链脂肪酸形成的内酯。 OH O O HO OH OH 1 6 16 (+)-macrolactin E 简单大环内酯 简单大环内酯类化合物:不论环的大小如何, 但环上只有-OH 和–R, 只有一个内酯环，为长链脂肪酸形成的酯。 O O OH HO O
河北医科大学药学院 Macrolactin A Caylobolide t nour cell(HCT-l6in Bahamaolide A 三、内酯环含有氧环的大环内酯类 纯舒种件李整新a Bryostatins苔藓虫素 Bryostatins苔藓虫素 In 1968.NCI com d a barge-scale collecties of th md "d and 3(500 Kg materialy 感合草虫 首海虫素 天然药化教研室史清文教授
河北医科大学药学院 天然药化教研室史清文教授 7 O O OH HO HO 7 13 15 1 Macrolactin A Macrolactin A is a 24-membered polyene macrolide isolated from a taxonomically undefined deep sea bacterium. This compound exhibits antiviral activity against Herpes Simplex I and II and against HIV. Caylobolide A 36-membered macrolactone from Lyngbya majuscula which displayed Cytotoxicity against human colon (结肠) tumour cell (HCT-116) in vitro. O HO OH OH OH OH O HO OH OH OH Bahamaolide A, a new 36-membered macrocyclic lactone, was isolated from the culture of the marine actinomycete Streptomyces sp. Which bearing a hexaenone and nine consecutive skipped hydroxy groups. Bahamaolide A displayed significant inhibitory antifungal activity against various pathogenic fungi. Bahamaolide A 三、内酯环含有氧环的大环内酯类 新颖的作用机制：作用于蛋白激酶C (PKC) 例：Bryostatin-1 (苔藓虫素 In Phase-II trials) 总合草苔虫为海洋底栖动物. 大环内酯类化合物由于在环的结构上含有双键，羟基等， 在次生代谢过程中发生氧化，脱水等化学反应，形成各种含氧 环 3, 5 or 6-membered epoxide rings. 苔藓虫素 O O O O O H3CO O OH H OH HO O O OCH3 O OH O O H H H H G. R. Pettit, et al. J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 6846. G. R. Pettit Arizona State Uni. Bryostatins • In 1968, NCI commissioned a large-scale collection of the bryozoan Bugula neritina by Gulf Specimen Company off the west coast of Florida that was sent to Pettit’s group for chemical workup. The aqueous 2-propanol extract was subsequently tested by NCI for its intrinsic activity as an antitumor agent in the then current P-388 and L- 1210 murine leukemia in vivo models. O O O O O H3CO O OH H OH HO O O OCH3 O OH O O H H H H 苔藓虫素 总合草苔虫 苔藓虫素 Bryostatins 苔藓虫素 1968年发现总合草苔虫有抗癌活性，1982 年以釜野德明(Y. Kamano)为中心的Pettit Group从采集于加利福尼亚太平洋蒙 特内海湾的总合草苔虫Bugula nertina分得第一个具有抗癌活 性的大环内酯类并用X-ray 确定了结构。 1982 年Bryostatin-1 1983 年Bryostatin-2 and 3 (500 Kg material) 1984 年Bryostatin-4 1985 年Bryostatin-5-8 1986 年Bryostatin-9-11 1987 年Bryostatin-12-13 (1000 Kg) 1994-6 年Bryostatin-14-18 Total 20. Bryostatin-1 and 3 in clinic trial. 苔藓虫素 O O O O O H3CO O OH H OH HO O O OCH3 O OH O O H H H H G. R. Pettit
河北医科大学药学院 Total Synthesis Bryostatins Bryostatin Analogue 斯坦福大学化学系Paul A.Wendera教授 Owins to the therapeutic potential of the molecule.the generation of bryostatin-I ed a se against tumo ur cell li 1. Bryostatin-l苔藓虫素Bryostatin--l0 Bryostatin-1 aoY Y ￡161tk35g 化02D图 Bnsai山-1用于治疗白血病，背，宫项痛，色等 不合 两种化学型的提粗体C0L序列有约8%的盖 盖国D型分布在潭水区，善国S型分布在漫米区。 新的作用制：作用于白C otein KinaseC.PKC) Bryostatin-1 NCI&Bristol Mayers Phase I 1Kg(0.01 g)Compound Total Chemical S 升，最常见的是合草着(Bugula nerit加aL innacus 活证士 有取分离的方法： 55e ology 天然药化教研室史清文教授
河北医科大学药学院 天然药化教研室史清文教授 8 Paul A. Wender 斯坦福大学化学系Paul A. Wender教授 Total Synthesis Bryostatins O O O O O H3CO O OH H OH HO O O OCH3 O OH O O H H H H Me Me HO Me AcO OBz H Me OAc OH O O O OH Ph NH O O Fourteen tons of Bugula neritina harvested from waters off the coast of California yielded a paltry 18 grams of bryostatin. Bryostatin Analogue Owing to the therapeutic potential of the molecule, the generation of bryostatin-1 analogues is an area of intensive research. Scientists at Stanford Uni. have synthesized a series of such analogues, some of which were two to three orders of magnitude more potent against tumour cell lines. Neristatin-1, a biologically active yet structurally simpler biosynthetic precursor of bryostatin-1, was obtained at Arizona State Uni. Cancer Research Institute. Bryostatin-1 Bryostatin-10 7 11 26 B A C O O O O O H3CO O OH H OH HO O O OCH3 OH O H H H H 7 11 26 B A C O O O O O H3CO O OH H OH HO O O OCH3 O OH O O H H H H 化学O型 or基因D型: 含2,4-二烯辛酸酯链 化学M型 or基因S型: 不含酯链 两种化学型的线粒体COI序列有约8%的差异。 基因D型分布在深水区，基因S型分布在浅水区。 苔藓虫素 苔藓虫素 Bryostatin-1 O O O O O H3CO O OH H OH HO O O OCH3 O OH O O H H H H Bryostatin-1 用于治疗白血病，肾癌，宫颈癌，黑色瘤等。 此类化合物不同于以前所有的化疗药物，它除了直接杀死癌细 胞外还能促进造血功能，是一类极有希望的抗癌药物。 新颖的作用机制：作用于蛋白激酶C (Protein Kinase C, PKC) 苔藓虫素 The bryozoan Bugula neritina £ 26100(UK)/5 mg . Bryostatin-1 海洋苔藓动物俗称苔藓虫，海席子，假珊瑚及苔虫。属 于真体腔动物, 是海底栖息动物的重要组成之一。约4000多 种，最常见的是 总合草苔虫(Bugula neritina Linnaeus). Bryostatin类化合物的分离是采用活性追踪的方法，将非 活性部分除去，Pettit小组经过长期的努力，摸索出一套行之 有效提取分离的方法： O O O O O H3CO O OH H OH HO O O OCH3 O OH O O H H H H B A C Bryostatin 1 has been in more than 80 human clinical trials, with more than 20 being completed at both the Phase I and Phase II levels. And currently bryostatin 3 Phase I and bryostatin 7 Phase II trials are ongoing in a variety of centers and protocols. 0.5 m2 panel (1.5 Kg) B. neritina After 5 months growing in the sea
河北医科大学药学院 News about Bryostatin 有 Amphidinolides B-C 的降中)」 氧环 是 内 酯 含有氧环的大环内酯 四、多聚内酯类 心钢加： Dx 五5 o率a支wc1m 多聚内酯类 “游泳痒”与海兔毒素 - 8公8：9 天然药化教研室史清文教授 9
河北医科大学药学院 天然药化教研室史清文教授 9 • Haygood与她在Scripps海洋学院(University California)以及密西根大学 的研究团队一起讨论如何让bryostatins这类的化合物能成为商业化生产。 研究人员分析了两种不同种类的苔藓虫（一个是生长在深海中，另一种 则生长在较浅层的海中）身上的细菌株，然后从中筛选分离出相关的基 因组，透过基因工程的方式诱导其生成bryostatins的前驱物，目前取得的 bryostatins前驱物已超过20种以上，并将这些前驱物称为bryostatin 0。 Haygood表示，下一个步骤就是将来自细菌的基因转移到宿主之中， 这样就可以在实验室中让宿主生产bryostatins，过程当中除了会产生 bryostatins外，也会产生bryostatins的部分片段， 或是生产全新的bryostatins相关化合物。最后希 望能够透过工业生产的方式大量制备，以供应未 来广大的医药需求。 News about Bryostatin 含 Amphidinolides B-C 有 氧 环 的 大 环 内 酯 O O O HO OH OH OH O O OH O OH OH O O O H O H OH H H 日本北海道大学的小林淳一研究小组从Amphidinium属不同 的菌株培养液中分离得到45个从12元环到26元环不等的大环内酯 (amphidinolides), 很多具有很强的细胞毒性，对L1210和KB细胞 的 IC50 最 低 分 别 可 达 到 0.14 ng/mL 和 0.06 ng/mL 。 如 amphidinolides B, C 小林淳一 Laulimalide (1) and Isolaulimalide (2) are another group of active microtubule-stabilizing natural products isolated from a lipophilic extract of the marine sponge Cacospongia mycofijiensis. These compounds are also reported in other sponge genera, 含有氧环的大环内酯 O O O OH O H O HO H H H H O O O O O H OH HO H H H 1 2 四、多聚内酯类 特点：两个或两个以上的酯键 Polyesters 例如： O O O O O O O O O O OH OH HO OH OH O O O O O O O O OH HO O O OH OH O O O O O O O OH HO OH OH HO OH O O O O 1 O 2 3 1 5 7 21 23 27 31 1 海洋微生物Hypoxylon oceanicum (LL-15G256)分得的15G256a-1 (1), 15G256b (2) 和15G256w (3)都具有一定的抗真菌活性。 多 聚 内 酯 类 Swinholides A and B from the Red Sea sponge Theonella swinhoei (Isao Kitagawa et al., 1990). Both show potent in vitro cytotoxic activity against murine leukemia L1210 and KB human epidermoid carcinoma cell lines. 44 membered ring with 30 Chiral C K. C. Nicolaou Total Syn. O HO R O O OH OH MeO O OMe HO HO OH O O O OMe HO MeO O OH Swinholide A R = CH3 Swinholide B R = H “游泳痒” 与海兔毒素 Aplysiatoxin 1968年夏季在日本冲绳岛发生过所谓的“游泳痒”，中毒症状是皮肤发 痒、斑疹、皮肤烧灼感、起水疱、深部糜烂，并遗有皮肤疼痛。类似的海水 浴皮炎。1980年夏季在夏威夷的瓦胡岛也曾发生过。此种皮炎是因一种海洋 蓝藻—巨大鞘丝藻（Lyngbya majuscula）所致，已经从此藻中分离出溴化海 兔毒素（Aplysiatoxin）和脱溴海兔毒素（Debromoaplysiatoxin）。 该毒素最旱发现自食藻软体动物长尾背肛海兔（Styocheilus longicauda） 的消化腺，因此命名为海兔毒素（dolastoxin）。 海水浴皮炎 海兔的消化腺 巨大鞘丝藻