第一章免疫学概论第一节医学免疫学简介医学免疫学（medical immunology）是研究人体免疫系统的结构和功能的科学，该学科重点阐明免疫系统识别抗原和危险信号后发生免疫应答及其清除抗原的规律，探讨免疫功能异常所致疾病及其发生机制，为这些疾病的诊断、预防和治疗提供理论基础和技术方法。医学免疫学是免疫学的重要分支学科。免疫学在生命科学和医学中具有重要的作用和地位。由于免疫学的快速发展以及与细胞生物学、分子生物学和遗传学等学科的交叉和渗透，免疫学已成为当今生命科学的前沿学科和现代医学的支撑学科之一。一、免疫系统的组成和基本功能2000多年前，人类就发现曾在瘟疫流行中患过某种传染病而康复的人，对这种疾病的再次感染具有抵抗力，称为免疫（immunity）。immunity这个词来自罗马时代的拉丁文“immunitas”，原意为豁免役或兵役，后引申为对疾病尤其是传染性疾病的免疫力。免疫力（即免疫功能）是由机体的免疫系统来执行的，免疫系统包括免疫器官、免疫细胞和免疫分子（表1-1）。本书的第二章至第十一章（除第三章抗原外）以及第十四章分别介绍了免疫组织和器官、重要的免疫分子和免疫细胞。表1-1免疫系统的组成免疫器官免疫分子免疫细胞中枢外周膜型分子分泌型分子胸腺脾脏T淋巴细胞TCR免疫球蛋白骨髓淋巴结B淋巴细胞BCR补体黏膜相关淋巴组织吞噬细胞（单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）CD分子细胞因子皮肤相关淋巴组织树突状细胞黏附分子NK细胞MHC分子NKT细胞细胞因子受体其他（嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等）免疫功能是机体识别和清除外来人侵抗原及体内突变或衰老细胞并维持机体内环境稳定的功能的总称。可以概括为：①免疫防御（immunedefense）：防止外界病原体的人侵及清除已入侵病原体（如细菌、病毒、真菌、支原体、衣原体、寄生虫等）及其他有害物质。免疫防御功能过低或缺如，可发生免疫缺陷病；但若应答过强或持续时间过长，则在清除病原体的同时，也可导致机体的组织损伤或功能异常，如发生超敏反应等。②免疫监视（immunesurveillance）：随时发现和清除体内出现的“非已”成分，如由基因突变而产生的肿瘤细胞以及衰老、死亡细胞等。免疫监视功能低下，可能导致肿瘤的发生。③免疫自稳（immunehomeostasis）：通过自身免疫耐受和免疫调节两种主要的机制来达到机体内环境的稳定。一般情况下，免疫系统对自身组织细胞不产生免疫应答，称为免疫耐受，赋予了免疫系统有区别“自己”和“非己”的能力。一旦免疫耐受被打破，免疫调节功能紊乱，会导致自身免疫病和过敏性疾病的发生。此外，免疫系统与神经系统和内分泌系统一起组成了神经-内分泌-免疫网络，在
2第一章免疫学概论调节整个机体内环境的稳定中发挥重要作用二、免疫应答的种类及其特点免疫系统将人侵的病原微生物以及机体内突变的细胞和衰老、死亡细胞认为是“非已”的物质免疫应答（immuneresponse）是指免疫系统识别和清除“非已”物质的整个过程，可分为固有免疫（innateimmunity）和适应性免疫（adaptiveimmunity）两大类（表1-2）。固有免疫又称先天性免疫（naturalimmunityornativeimmunity）或非特异性免疫（non-specificimmunity），适应性免疫又称获得性免疫（acquiredimmunity）或特异性免疫（specificimmunity）。表1-2固有免疫和适应性免疫比较固有免疫适应性免疫获得形式固有性（或先天性）后天获得抗原参与需抗原激发无需抗原激发发挥作用时相早期，快速（数分钟至4天）4~5天后发挥效应免疫原识别受体模式识别受体T细胞受体、B细胞受体无免疫记忆有，产生记忆细胞参与成分抑菌、杀菌物质，补体，炎症因子T细胞（细胞免疫-效应T细胞等）吞噬细胞，NK细胞，NKT细胞B细胞（体液免疫-抗体）固有免疫是生物在长期进化中逐渐形成的，是机体抵御病原体人侵的第一道防线。参与固有免疫的细胞如单核/巨噬细胞、树突状细胞（dendriticcell,DC）、粒细胞、NK细胞（naturalkillercell）和NKT细胞等，其识别抗原虽然不像T细胞和B细胞那样具有高度的特异性，但可通过二类模式识别受体（patternrecognitionreceptor，PRR）去识别病原生物表达的称为病原体相关模式分子（pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP）的结构。例如，许多革兰氏阴性菌细胞壁成分脂多糖（LPS）可被单核/巨噬细胞和树突状细胞等细胞表面的Toll样受体4（TLR-4）识别,从而产生固有免疫应答。适应性免疫应答是指体内T、B淋巴细胞接受“非已”的物质（主要指抗原，见第三章）刺激后，自身活化、增殖、分化为效应细胞，产生一系列生物学效应（包括清除抗原等）的全过程。与固有免疫相比，适应性免疫有三个主要特点，即特异性、耐受性、记忆性。适应性免疫包括体液免疫（humoralim-munity）和细胞介导的免疫（cell-mediatedimmunity）两类体液免疫由B细胞产生的抗体介导，主要针对胞外病原体和毒素；细胞介导的免疫又称为细胞免疫（cellularimmunity），由T细胞介导，主要针对胞内病原体（如胞内寄生菌和病毒等）。固有免疫和适应性免疫关系密切。固有免疫是适应性免疫的先决条件和启动因素，比如，固有免疫能够提供适应性免疫应答所需的活化信号；适应性免疫的效应分子也可大幅度促进固有免疫应答。固有免疫和适应性免疫是有序发生的。外源病原体人侵时，先是非特异性的固有免疫发挥作用，当固有免疫无法清除时，随后更具有针对性的、功能更加强大的适应性免疫发挥作用，以彻底清除人侵的病原体，并产生免疫记忆。免疫应答是医学免疫学的核心内容，本书的第十二章至第十四章将对固有免疫和适应性免疫进行重点介绍。第十六章和第十七章分别对免疫应答中的免疫耐受和免疫调节的机制和应用做了进一步的阐述。三、免疫性疾病免疫系统的组成和功能发生异常导致的疾病称为免疫性疾病，如免疫系统分化发育异常导致的免疫缺陷病；免疫应答及免疫调节异常导致的肿瘤、感染性疾病、超敏反应、自身免疫病等。本书的第十八章至第二十三章介绍的是免疫性疾病或者免疫相关疾病的内容。第十八章“超敏
3第一章免疫学概论反应”阐述疾病发生的免疫机制和分型，并列举各型超敏反应在临床上常见的疾病及其防治原则。第十九章“自身免疫病”阐述临床上较为常见的自身免疫病的发病机制。第二十章“免疫缺陷病”阐述临床上常见的各种免疫缺陷病及其免疫学机制，包括严重威胁人类健康的获得性免疫缺陷综合征，即艾滋病。第二十一章至第二十三章阐述感染免疫、肿瘤免疫和移植免疫的内容，分别介绍感染与免疫的相互作用关系、肿瘤发生发展过程中的免疫学机制及其免疫治疗的方法与原理、器官移植排斥的免疫学机制及其免疫防治措施。四、免疫学的应用医学免疫学的显著特征是理论探索性强、实际应用价值大。免疫学理论和技术与医学实践相结合，为疾病的诊断与防治提供理论指导和技术方法。本书的最后两章专门述了免疫学诊断、预防和治疗。免疫诊断（immunodiagnosis）是应用免疫学的理论、技术和方法诊断各种疾病和测定机体的免疫状态。它是确定疾病的病因和病变部位，或是确定机体免疫状态是否正常的重要方法。免疫诊断已成为临床各学科中诊断疾病的最重要手段之一。免疫学诊断的方法向着微量、自动、快速方向发展，新的诊断方法也层出不穷。通过疫苗接种预防乃至消灭传染病是免疫学的一项重要任务。通过接种牛痘疫苗，最终消灭了天花这一烈性传染病，这是免疫学对人类具有里程碑意义的贡献。通过接种减毒活疫苗，全球消灭脊髓灰质炎已指日可待。重组疫苗的应用使乙型肝炎的发病得到有效控制。通过计划免疫，我国在控制多种传染病尤其是儿童多发传染病方面已取得显著的成绩。免疫治疗已成为临床治疗疾病的重要手段之一。单克隆抗体在治疗肿瘤、移植排斥反应以及某些自身免疫病方面已取得突破性进展。多种细胞因子对治疗贫血、白细胞和血小板减少症、病毒性肝炎等取得了良好的疗效。造止干细胞移植已成为治疗白血病等造血系统疾病不可替代的治疗手段。免疫抑制剂的成功应用极大地提高了器官移植的临床成功率。肿瘤免疫治疗已成为肿瘤最有前景的治疗方法，已取得许多重要的成果。免疫学技术除了广泛应用于生命科学基础研究和临床应用外，还应用于法医学的痕迹鉴定、食品科学研究和食品安全质量管理、生物化学的血清成分鉴定、物种进化关系的研究、重金属污染检测等。第二节免疫学发展简史免疫学的发展经历了长期的过程，从早期对免疫学的朦胧认识到目前对免疫学比较系统的认识，该发展过程是连续和渐进的。我们人为地将此过程划分为三个时期，即经验免疫学时期、实验免疫学时期和科学免疫学时期1一、经验免疫学时期人类对免疫的认识首先是从与传染病作斗争中开始的。人类观察到传染病患者在痊愈之后可以抵抗该种传染病再次侵袭，我国古代医学家将此现象称为“以毒攻毒”，由此开始尝试通过人工轻度感染某种传染病以获得对该种传染病的抵抗力。例如，葛洪所著的《肘后备急方》（约公元303年）和孙思避所著的《备急千金要方》（约公元648年）对于防治狂犬病就有“取狂犬脑敷之，后不复发”的文字记载，可以说，是我国古代医学家在国际上第一次进行了“预防接种”的实践。天花曾是一种烈性传染病，因其通过呼吸道传播，人是唯一的易感宿主，死亡率极高，严重威胁人类的生存。例如，18世纪发生在欧洲的天花大流行，就造成6000万人死亡。据考证，公元16世纪我国明朝隆庆年间已有关于种痘的医书记载，将天花患者康复后的皮肤痴皮磨碎成粉，吹入未患病的儿童的鼻腔可预防天花。这种种痘的方法不仅在当时国内广泛应用，还传到俄国、朝鲜、日本、土耳其和英国等国家。早在1772
4第一章免疫学概论年英国王室就开始允许在英国小孩中采用此法。据记载，天花流行时，种过痘的人群死亡率只有不接种人群的1/10到1/5。种人痘预防天花具有一定的危险性，但为日后牛痘苗的发现提供了宝贵的经验（图1-1)。B2图1-1种痘A中国古代种人痘苗；B.EdwardJenner种牛痘苗公元18世纪后叶，英国医生EdwardJenner观察到挤牛奶女工接触患有牛痘的牛后，可被传染却不会再得天花。他意识到人工接种“牛痘”可能会预防天花，于是，用两年时间在24名志愿者身上进行了接种“牛痘”预防天花的试验，取得了成功。1798年Jenner出版了相关专著，提出了“vaccination”的概念（vacca在拉丁语中是牛的意思，意为接种牛痘），开创了人工主动免疫的先河。人类经过将近180年的努力，于1980年世界卫生组织（WHO）庄严宣布，全球已经消灭了天花，这是一个具有划时代意义的人类医学历史的伟大事件，彰显了免疫学对于人类健康的巨大贡献。二、实验免疫学时期（一）实验免疫学的兴起免疫学发展的初期主要是抗感染免疫，病原菌的发现和疫苗的研制推动了免疫学的发展，19世纪70年代许多致病菌陆续被分离成功，德国细菌学家RobertKoch提出了病原菌致病的概念，颠覆了先前人类对“瘟疫”的认识，在此基础上进一步认识到将减毒的病原体给动物接种，可预防有毒的病原体感染所引起的疾病。法国微生物学家和化学家LouisPasteur发现炭疽杆菌经40~43℃较高温度下培养后，可明显降低毒力，将其制成人工减毒的活菌苗接种性畜可预防炭疽病的发生，其后Pasteur又将狂犬病病原体经过免脑连续传代获得减毒株，制备成减毒狂犬疫苗。在随后的20多年时间里，随着越来越多的致病菌被确定，多种多样的疫苗（vaccine）也相继问世（二）细胞免疫和体液免疫学派的形成19世纪后叶，俄国学者ElieMetchnikoff发现吞噬细胞可吞噬异物，于1883年提出了细胞免疫的假说，即吞噬细胞理论。他高瞻远瞩地推测，吞噬细胞是天然免疫中的重要部分，其对获得性免疫也至关重要，并提出，炎症并不是单纯的一种损伤作用，也是机体的一种保护机制。这一理论对生物学和医学的发展产生了深远而广泛的影响。Metchnikoff的伟大发现开创了固有免疫，并为细胞免疫奠定了基础。经过近百年的努力，人们对参与固有免疫的细胞和分子，固有免疫细胞识别外来病原生物的机制，固有免疫应答的特点，以及固有免疫与适应性免疫的关系都有了深入的了解。1890年，EmilvonBehring和他的同事KitasatoShibasaburo将白喉外毒素给动物免疫，发现在免疫动物血清中产生了一种能中和外毒素的物质，称为抗毒素。次年，他们用白喉抗毒素血清成功地救治
5第一章免疫学概论了一名患白喉的儿童。白喉抗毒素的问世，挽救了成千上万患儿，开创免疫血清疗法即人工被动免疫的先河，也兴起了体液免疫的研究。1901年vonBehring成为第一届诺贝尔生理学或医学奖得主。抗毒素发现后不久，又相继在动物免疫血清中发现有溶菌素、凝集素、沉淀素等特异性组分，并能与相应的细胞、微生物及其产物发生特异性结合。其后将血清中多种不同的特异性反应物质称为抗体（anti-body），而将能诱导抗体产生的物质统称为抗原（antigen），建立了抗原抗体的概念，并陆续建立了体外检测抗原或抗体的多种血清学技术。1899年比利时医生JulesBordet发现在可以溶解细菌的新鲜免疫血清中，还存在一种热不稳定的物质，在抗体存在的条件下，具有溶菌或溶细胞的作用，这种非特异性的物质称为补体（complement）。免疫化学的研究使人们在分子水平上对抗原决定簇和抗原抗体结合的特异性开始有了认识。20世纪初，KarlLandsteiner把称为半抗原的芳香族有机分子偶联到蛋白质分子（载体）上，以此为抗原免疫动物，发现抗原特异性是由抗原分子表面特定的化学基团所决定，开启了抗体与半抗原关系的研究领域。此后，Landsteiner进一步发现人红细胞表面糖蛋白所连接糖链末端寡糖结构的差异决定了ABO血型，并将此成果应用于临床，避免了不同血型输血引起的输血反应，极大地推动了临床医学的发展。Landsteiner是血型血清学的奠基者，先后发现了ABO、MNP和Rh等血型系统。1937年ArmeTiselius和ElvinKabat利用蛋白电泳的方法，发现免疫血清中球蛋白水平显著升高，并具有明显的抗体活性。据此，他们认为抗体就是球蛋白。事实上，球蛋白组分中富含抗体，但α和β球蛋白中也有部分抗体。1959年，英国生物化学家RodneyPorter和美国生物化学家GeraldEdelman各自对免疫球蛋白化学结构进行了研究，阐明了免疫球蛋白的单体是由一对轻链和一对重链借二硫键连接在一起，免疫球蛋白分子的氨基端组成了能与抗原特异性结合的Fab片段，不能结合抗原但易发生结晶的羧基端称为Fc段。通过对免疫球蛋白分子重链和轻链氨基酸组成特点的研究，发现了可变区和恒定区，为以后抗体多样性形成机制的研究奠定了理论基础。（三）免疫学重大学说和理论鉴于抗体的广泛作用，科学家们对于抗体产生的机制进行了深人研究，提出了不同学说，如1897年PaulErhlich提出的抗体产生的侧链学说（sidechaintheory），LinusPauling等提出的模板学说等，这些学说从不同的侧面解读了抗体产生的机制，为后续研究提供了借鉴。1957年澳大利亚免疫学家MacFarlaneBurnet提出的克隆选择学说（clonal selectiontheory）是免疫学发展史中最为重要的理论。该理论的提出，主要源于对天然免疫耐受和人工免疫耐受实验结果的分析和思考。1945年RayOwen发现因为牛胎盘独特的组织结构，异卵双生、胎盘融合的小牛个体内，两种血型的红细胞共存而不引起免疫反应，在体内形成了血型嵌合体。英国免疫学家PeterMedawar等人在1953年应用小鼠皮片移植的实验模型，成功地进行了人工免疫耐受的实验，即新生鼠或胚胎期如接受了另一品系的组织抗原刺激（注射脾细胞），成年后该品系小鼠移植的皮片能长期存活，而对其他无关品系移植的皮肤仍然发生强烈的排斥反应。Medawar认为，动物胚胎期或新生期接触抗原，可使其发生免疫耐受，使动物到成年期对该抗原发生特异性的不应答。Burmet的克隆选择学说认为，全身的免疫细胞是由众多识别不同抗原的细胞克隆所组成，同一种克隆细胞表达相同的特异性受体，淋巴细胞识别抗原的多样性是机体接触抗原以前就预先形成的，是生物在长期进化中获得的。抗原侵入后，机体只是从免疫细胞库中选择出能识别这种抗原的相应的淋巴细胞克隆，并使其活化、增殖，扩增出许多具有相同特异性的子代细胞，产生大量特异性抗体，清除人侵的抗原。机体自身的组织抗原成分在胚胎期就被相应的细胞克隆所识别，这些细胞克隆产生特异性免疫耐受，赋予机体免疫系统区分自己”和“非己”的能力。实际上，在胚胎期任何进人机体的抗原都将被视为自身成分而产生免疫耐受（图1-2）。Burnet克隆选择学说中，提出的一个细胞克隆产生一种特异性抗体的预见，在1975年被GeorgesKohler和CesarMilstein所创立的B淋巴细胞杂交瘤技术和产生的单克隆抗体所证实。他们设计了一