Department of Medical Genetics DNA主动去甲基化机制 Active restoration of cytosine by iterative oxidation and base excision repair(AM-AR) DNMT TET TDG (BER ca C'c cm c:h c: f cca)→(cab→(c:c …、mm+(mh)(mcm-(mab;→cmc h: h h: f h:ca(h:ab:(h:c 21 distinct cytosine modification f: f f:ca fab→(f:c states of CpG dyads. ....(ca: ca ca:c 5.XpG-3 3-Gpx.5 ab: ab ab'c X-Cytosine(c), 5mc (m), 5hmc (h). 5fC (. cac (ca). Abasic (ab) C:C
Department of Medical Genetics DNA主动去甲基化机制 16
Department of Medical Genetics 被动脱甲基化: ①主要与Dnt1、Dnmt3a及Dnmt3b的表达 降低或失活有关。在分裂细胞中,可以发生 DNA的被动脱甲基化。 ②与DNA甲基转移酶Dnmt对5hmC的识别 性很差有关,5hmC可以阻止由Dnmt1介导 的胞嘧啶的甲基化,干扰细胞分裂中甲基化 的维持,从而导致被动的脱甲基化。 17
Department of Medical Genetics 被动脱甲基化： ①主要与 Dnmt1、 Dnmt3a 及 Dnmt3b 的表达 降低或失活有关。在分裂细胞中, 可以发生 DNA 的被动脱甲基化。 ②与 DNA 甲基转移酶 Dnmt 对 5hmC 的识别 性很差有关, 5hmC 可以阻止由 Dnmt1 介导 的胞嘧啶的甲基化,干扰细胞分裂中甲基化 的维持, 从而导致被动的脱甲基化。 17
Department of Medical Genetics DNA被动去甲基化机制 Passive restoration of cytosine by replication dependent dilution DNMT1 DNA DNMT3A/B) replication "CpG. HRF) " CpG. DNMT3L Maintenance CpG CpG .GpC- GpC. methylation .GpC- Gpc De novo CpG..CpG. Passive dilution methylation GpC GpC. of 5mC(PD) 5mc (TET oxidation nccpg. ? caCpG wUea CpG GpC- -GDC GpC hu/ca -CpG. Passive dilution Gpc -gpC of oxidized 5mc M/ea (AM-PD)
Department of Medical Genetics 18 DNA被动去甲基化机制
SUMMARY DNA甲基化与去甲基化的可逆循环 Department of Medical Genetics cac hmu 5mc 5fC 5hmC IEIs Fig.1 Pathways of DNA methylation and demethylation DNMT: DNA cytosine-5 )methyltransferase;AID:Activation induced deaminase: APOBECs: Apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide-Hike proteins; TDG: Thymine- DNA glycosylase; BER: Base excision repair; DME/ROS1: DEMETER/Repressor of silencing 1( This pathway was defined in 1,4,1011 胸腺嘧啶DNA糖基化酶(TDG)识别 再通过碱基切除修复( base excision repair,,BER)
Department of Medical Genetics DNA甲基化与去甲基化的可逆循环 19 胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）识别 再通过碱基切除修复( base excision repair, BER)
Department of Medical Genetics 3.5hmC在基因表达调控中的作用 与5mC主要位于启动子和CpG岛的分布有所不同, 5hmC多在全能性基因的外显子内部和靠近转录起始 点附近富集,并且该位点常伴有组蛋白H3的4位赖氨酸. 甲基化修饰(H3K4me3),而这种组蛋白修饰是转录激活的 个显著特征。 因此,5hmC也可看做转录激活的特征之一。研究表明, 5hmC含量与常染色质状态成正相关,在多个基因活性转录 位点都出现5mC含量降低而5hmC升高的现象 20
Department of Medical Genetics 3. 5hmC在 基 因 表 达 调 控 中 的 作 用 • 与 5mC 主要位于启动子和CpG 岛的分布有所不 同 , 5h m C 多在全能性基因的外显子内部和靠近转录起始 点附近富集,并且该位点常伴有组蛋白H3 的 4 位赖氨酸三 甲基化修饰(H3K4me3),而这种组蛋白修饰是转录激活的 一个显著特征。 因此, 5hmC也可看做转录激活的特征之一。研究表明, 5hmC含量与常染色质状态成正相关, 在多个基因活性转录 位点都出现5mC 含量降低而5hmC升高的现象 20