进行动物自发的自身免疫病的遗传学分析对于了解遗传因泰在人类自身免疫病中的作用很有帮助。如(ZBNZW)F1小显由于MHC决定 的抑制性T细功能丧失或减退，能白发地发生与人的系统性红斑狼疮十分相似的自身免疫病，因此， 一般认为它是人类自身免疫病的最佳天 然模型。用系内同代互交和回交法可以推断：最低限度有三对等位因控制免夜系统对自身抗原的反 控制抗红细胞抗体生成的基因可能 同于控制抗核抗体生成的基因.。这种推断也在 一种莱克享有纯系鸡的自身免疫性甲状腺炎的速传学分析中得到了证实。 这种码的自号兔性 状豫炎的发病受基因控制，它们缺乏控制性T细胞的功能.所以，B淋巴 胞能生成大量抗甲状腺自身抗体，通常这种鸡在期出后二周即可 出抗甲状豫抗体，几个月后出现曙睡、羽毛生长障碍，最后出现肥胖症及甲状腺机能低下的症状。如果在刚期出时切除腔上囊，则可使这种甲 状腺炎的发病率减低，或使其病情减轻，抗甲状象抗体的效价下降， 3.研究陶腺功能低下与自身免疫病的关系 将新生小鼠摘除胸腺，造成T淋巴细胞缺乏的状态，可见小鼠逐渐地发生消耗病(Wasting Discase),其主要表现是体重下降，腹泻、反 复发生感染，有些小鼠发生了与人的S1E相似的自身免疫性溶血性贫血皮疹肝炎及小球青炎。但是，如果把去胸豫小鼠放在无菌环境中 饲养，就不发生上述自身免疫性疾病。这说明对于自身免疫性疾病的发生来说 ,陶腺机能低落是重要的内在因素，而微生物的感染等则是重无 的外界因素。又如，给新生的、ZB小鼠摘除胸象后，该小鼠的自发性自身免疫病加速发展，并迅速地出现溶血性贫血，血清中出现抗体DNA抗 体、抗DNA组蛋白抗体、LE细胞及免疫复合物性肾小球肾炎。但是，如果把幼小无病的NZB小鼠的淋巴细胞输给这些小鼠，则可防止自身免 疫病的发生，反之，如果病鼠的裤细胞（含T淋巴细抱在内）输给幼小无病的、ZB小鼠，则小鼠将迅速持续地合成自身抗体。这些实验结果提 示：胸腺功能衰退引起抑制性淋巴细泡缺乏，与自身免夜病的发生之间有着密切的关系。与此相似，给刚刚解出的莱克享肥鸡摘除胸腺时世 能加重其日后出现的甲状腺功能低下，现在知道：胸豫功能正常是T淋巴细抱的正常分化。成熟所不可缺少的。如果胸象功能减退，则胸腺激 素的产生必然减少（事实上，SLE病人及NZB病鼠血中的胸豫激素水平是低的），故T淋巴细胞，包括抑制性T淋巴细胞的分化。成熟将发生障 碍（停滞），结果，对自身抗原有反应能力的B淋巴细胞将不受遏制地产生大量自身抗体， 4。研究红斑狼疮疾病 对人的系统性红狼疮(Systgmic、Lupus Erythematous,SLE),长期以来一直使用有自发类似狼疮性肾炎疾病的B/WFI (NZBxNZWF1)小風作动物模型，研究病因和治疗方法，取得了很多资料.最近美国杰克逊实验室的Murphy医生，建立培育了有自发性红斑 狼疮的MRL/MP/prl(MRIL小鼠和BXSB小鼠（只有雄性鼠发生早期狼疮肾炎），用这些小鼠研究，得到了新的见解，重新评价了狼疮肾炎 的发底机制 现在至少有十几个品系的小鼠可以自发产生与$LE类似的自身免疫病，文献中报导的主要有四个品系，它们有各自不同的表现（见10-5， 6)。表105中四种小鼠都是到一定年龄时发生$1，表现为抗体上升，免疫复合物增多，肾炎，而后逐新死亡，可是它们还有不同的发病特 点，别如NZB小鼠主要还有较多的抗红细胞抗体，而MRLL基本没有：MRLL有类风湿因子、关节炎、淋巴组织增生，其它小鼠没有等.所以 NZB可作为免疫性溶血性英血的最好模型，MRLL是研究类风湿的模型，NZBW可以作为SLE的最好模型，此外值得注意的是胸豪对发病的影 响也不同，幼小时切除胸腺，NZB/W的病有增加，说明切除胸腺后T细电的抑制性降低，B细胞亢进，MR1L去胸腺后不得病。 表10-5四种SLE品系小鼠的表现 BXSB 云抗 00 T,B细 B、Tt BT、1 表106四种SLE品系小鼠自身混合淋巴细胞培并结果 小鼠品系 年龄（月） C7L6 表10·6中四种小鼠的自身淋巴细跑混合培养反应性也不一样，说明它们的细狗本身有病变，不单有抑制性「细胞异常。 几种SLE品系小鼠的主要免疫学特性 (1NZB系： 来自N20第三代中的一对黑鼠。H-2d,淋巴细胞表面同种抗原(Ty-1.2.Ly-1.2,Ly2.2.Ly3.2,Qa-1a,Msa,Tau) ①有自身免疫性溶血性贫血症：在4-5月龄以前值平均为44%，以后件随增龄而下降，14月龄为32%，母鼠在6月龄后，公鼠在8月龄后 出现Coombs氏试验阳性。伴随增龄阳性化率增高，10月龄为50%，12月龄以后达100%。自6月龄起出现抗核抗体。老龄小园出现红斑狼疮细 期。 @有高血洁免疫球蛋白病：血洁免疫球蛋白量异常之高，特别是1gM和！gG量递增。1gM量在一生中递增，其递增与性别、病情及C。0mbs 氏试验都无关，并不因无菌问养或初生期摘除胸象而减少。血清中有抗2和3-硝基酚抗体，且效价高。 ③有类狼疮性肾炎：8月龄以后的小鼠自发与人的狼疮胃炎相似的以肾小病变为主的肾病变，并感染C型病毒。肾病变的为免疫复合物沉着 所致。 ④有特殊的胸腺病理组织学变化：伴随增龄胸腺重要较其它近交系小国为早期减小，髓质中形成淋巴滤泡，上皮细胞增殖，皮质中浆细胞 和肥大细胞浸润。该现象与2~3周龄后出现的抗胸腺细抱自家抗体有关. 2NZW系
进行动物自发的自身免疫病的遗传学分析对于了解遗传因素在人类自身免疫病中的作用很有帮助。如（NZB×NZW）F1小鼠由于MHC决定 的抑制性T细胞功能丧失或减退，能自发地发生与人的系统性红斑狼疮十分相似的自身免疫病，因此，一般认为它是人类自身免疫病的最佳天 然模型。用系内同代互交和回交法可以推断：最低限度有三对等位基因控制免疫系统对自身抗原的反应；控制抗红细胞抗体生成的基因可能不 同于控制抗核抗体生成的基因。这种推断也在一种莱克享有纯系鸡的自身免疫性甲状腺炎的遗传学分析中得到了证实。这种鸡的自身免疫性甲 状腺炎的发病受Ir基因控制，它们缺乏控制性T细胞的功能。所以，B淋巴细胞能生成大量抗甲状腺自身抗体，通常这种鸡在孵出后二周即可查 出抗甲状腺抗体，几个月后出现嗜睡、羽毛生长障碍，最后出现肥胖症及甲状腺机能低下的症状。如果在刚孵出时切除腔上囊，则可使这种甲 状腺炎的发病率减低，或使其病情减轻，抗甲状腺抗体的效价下降。 3．研究胸腺功能低下与自身免疫病的关系 将新生小鼠摘除胸腺，造成T淋巴细胞缺乏的状态，可见小鼠逐渐地发生消耗病（Wasting Discase），其主要表现是体重下降，腹泻、反 复发生感染。有些小鼠发生了与人的SLE相似的自身免疫性溶血性贫血、皮疹、肝炎及肾小球肾炎。但是，如果把去胸腺小鼠放在无菌环境中 饲养，就不发生上述自身免疫性疾病。这说明对于自身免疫性疾病的发生来说，胸腺机能低落是重要的内在因素，而微生物的感染等则是重要 的外界因素。又如，给新生的NZB小鼠摘除胸腺后，该小鼠的自发性自身免疫病加速发展，并迅速地出现溶血性贫血，血清中出现抗体DNA抗 体、抗DNA组蛋白抗体、LE细胞及免疫复合物性肾小球肾炎。但是，如果把幼小无病的NZB小鼠的淋巴细胞输给这些小鼠，则可防止自身免 疫病的发生，反之，如果病鼠的脾细胞（含T淋巴细胞在内）输给幼小无病的NZB小鼠，则小鼠将迅速持续地合成自身抗体。这些实验结果提 示：胸腺功能衰退引起抑制性T淋巴细胞缺乏，与自身免疫病的发生之间有着密切的关系。与此相似，给刚刚孵出的莱克享肥鸡摘除胸腺时也 能加重其日后出现的甲状腺功能低下。现在知道：胸腺功能正常是T淋巴细胞的正常分化、成熟所不可缺少的。如果胸腺功能减退，则胸腺激 素的产生必然减少（事实上，SLE病人及NZB病鼠血中的胸腺激素水平是低的），故T淋巴细胞，包括抑制性T淋巴细胞的分化、成熟将发生障 碍（停滞），结果，对自身抗原有反应能力的B淋巴细胞将不受遏制地产生大量自身抗体。 4．研究红斑狼疮疾病 对 人 的 系 统 性 红 斑 狼 疮 （ Systgmic 、 Lupus Erythematous,SLE ） ， 长 期 以 来 一 直 使 用 有 自 发 类 似 狼 疮 性 肾 炎 疾 病 的 B/WF1 （NZB×NZWF1）小鼠作动物模型，研究病因和治疗方法，取得了很多资料。最近美国杰克逊实验室的Murphy医生，建立培育了有自发性红斑 狼疮的MRL/MP/lprl(MRL/L)小鼠和BXSB小鼠（只有雄性鼠发生早期狼疮肾炎），用这些小鼠研究，得到了新的见解，重新评价了狼疮肾炎 的发病机制。 现在至少有十几个品系的小鼠可以自发产生与SLE类似的自身免疫病，文献中报导的主要有四个品系，它们有各自不同的表现（见10-5、 6）。表10-5中四种小鼠都是到一定年龄时发生SEL，表现为抗体上升，免疫复合物增多，肾炎，而后逐渐死亡，可是它们还有不同的发病特 点，例如NZB小鼠主要还有较多的抗红细胞抗体，而MRL/L基本没有；MRL/L有类风湿因子、关节炎、淋巴组织增生，其它小鼠没有等。所以 NZB可作为免疫性溶血性贫血的最好模型，MRL/L是研究类风湿的模型，NZB/W可以作为SLE的最好模型。此外值得注意的是胸腺对发病的影 响也不同。幼小时切除胸腺，NZB/W的病有增加，说明切除胸腺后T细胞的抑制性降低，B细胞亢进，MRL/L去胸腺后不得病。 表10-5 四种SLE品系小鼠的表现 指标 MRL/L BXSB NZB NZB/W 去 胸 腺 抗病 - 加重 加重 抗自身红细胞 0 + ++ + + ++ 类风湿因子 + 0 0 0 关 节 炎 + 0 0 0 淋巴组织增生 卅 ++ + + T、B细胞 T↑ B↑ B、T↑ BT、↓ 表10-6 四种SLE品系小鼠自身混合淋巴细胞培养结果 小 鼠 品 系 年龄（月） 转化细胞渗入3H-TdR(Pm×103) 自 发 PHA刺激后 C57BL／6 2 2.5 11.7 CBA 2 1.7 13.6 NZB／W 7 5.2 2.9 MRL／L 3 4.4 3.0 表10－6中四种小鼠的自身淋巴细胞混合培养反应性也不一样，说明它们的细胞本身有病变，不单有抑制性T细胞异常。 几种SLE品系小鼠的主要免疫学特性： ⑴NZB系： 来自N20第三代中的一对黑鼠。H-2d，淋巴细胞表面同种抗原（Thy-1.2,Ly-1.2,Ly2.2,Ly3.2,Qa-1a,Mlsa,Tlau）, ①有自身免疫性溶血性贫血症：在4-5月龄以前Ht 值平均为44%，以后伴随增龄而下降，14月龄为32%，母鼠在6月龄后，公鼠在8月龄后 出现Coombs氏试验阳性，伴随增龄阳性化率增高，10月龄为50%，12月龄以后达100%。自6月龄起出现抗核抗体。老龄小鼠出现红斑狼疮细 胞。 ②有高血清免疫球蛋白病：血清免疫球蛋白量异常之高，特别是IgM和IgG量递增。IgM量在一生中递增，其递增与性别、病情及Coombs 氏试验都无关，并不因无菌饲养或初生期摘除胸腺而减少。血清中有抗2-和3-硝基酚抗体，且效价高。 ③有类狼疮性肾炎：8月龄以后的小鼠自发与人的狼疮肾炎相似的以肾小病变为主的肾病变，并感染C型病毒。肾病变的为免疫复合物沉着 所致。 ④有特殊的胸腺病理组织学变化：伴随增龄胸腺重要较其它近交系小鼠为早期减小，髓质中形成淋巴滤泡，上皮细胞增殖，皮质中浆细胞 和肥大细胞浸润。该现象与2～3周龄后出现的抗胸腺细胞自家抗体有关。 ⑵NZW系
H22,淋巴细胞表面同种抗原(Ty-1,2),NZW与NZB杂交仔-代动物B/WF1(NZB×NZWF1),有自发的类似狼疮性胃炎、红斑狼疮 细跑(LE细胞)阳性和抗核抗体阳性。 3BXSB系 来自C57BL6J×SB1F1,H2b,淋巴细跑表面同种抗原(Ty-1,2、TL、y-1,2,y-2,1,ly-3,l、Qa-1b),抗自身红细跑阳性，淋巴组织 增生，B淋巴细胞增多。 (4MRL/I系 MRLU1小鼠是由C37BL/6」(H-2b)、C3H/Di(H-2k)、AKRJ(H-2k)及LGJ(H-2b)四个品系反复杂交育成的白化小鼠。从交配的过程推 断，基因组成是LG759%,AKR12.6%,C3H12.1%,C37BL/60.3%,同种抗原和表现型是H-2k,Lyt-1.2+,yt-2.1+,Lyt3.1+,Lyt1.2+,TL,1gG2a 的同种异型为。其它免疫学特性有： @有全身性淋巴结显著肿张：3月龄时肿胀明显可见，交随日龄增长而增大。 ②有肾炎及血管炎。多呈急性或亚急性肾炎和多发性血管炎。45月龄时，用荧光标记可见抗gG和C3抗体，在肾小球的肾毛细血管壁和肾 小球膜上，能明显检出免疫复合物。血管内皮细胞和肾小球膜增殖，基底膜肥厚，有蛋白样物压沉着，类似人的狼疮肾炎。 ③有类风湿关节炎：类似人的类风湿性关节炎，20-25%的MRLU1小鼠有关节软骨破坏，滑膜增厚，形成血管器，渗出液贮留等类似人的类 风湿关节炎的病状， ④有高免疫蛋白及补体减少：血液中免疫球重白量常呈高值.5月龄时达MRLn小鼠的5倍，4~5月龄鼠的lgG达26mg/dl,约为正常小鼠的 67倍。分类测定的结果是：1gA、1gM、1gG2b为正常小鼠的2倍，1gG1、gG2为6倍。血液中补体效价随月龄增长而下降。 ⑤有半抗原抗体及自身抗体等。2.3月的MRLU1小鼠，在血清中检出抗2硝基酚和抗3-硝基酚抗体.抗单罐DN八抗体也在23月龄时被检出 并随日龄而升。抗双链DNA抗体，抗Sm抗体：抗核糖核苷蛋白(RNP)抗体，抗ATP抗体等各种抗核成分的抗体效价也上升。 ©有免疫复合物。血液中的免疫复合物可用多种方法检测到，MRL/1小鼠比其它狼疮小鼠的检出效价都高。免疫复合物与狼疮肾炎和血管 炎都有直接关系。 ⑦有淋巴细胞异常变化：MRL/L小恩璃脏和淋巴结内Ty.1阳性的T淋巴细跑异常地增殖，4月龄以上小昆的辩脏有7090%，淋巴结有95影 以上是Ty-2阳性细胞.自身免疫病小鼠的T细胞对刀豆素A的反应下降，而且用刀豆素A诱导，产生白细陶间介素山的能力也下降.自发性狼疮 肾炎小鼠的抗半抗原抗体，抗单特DNA抗体及产生免痘球蛋白的细指增多特征为在初期是1gM型，而4月龄时则以IgG型为主，产生免疫球蛋白 的细的墙多与四尚的发民的有密切羊系 窗免疫反应下降：对绵羊红细胞的一次及二次抗体反应答反应随月龄增长而显著下降，在2月龄时可查出对NP··卵蛋白元的一次和二次 1gG及1eE的应答反应，而到4月龄时就查不出的这些抗体了. 1MRLD系 MRL品系小鼠在近交I2代时发生常染色体隐性突变成两个亚系，其一月有r iferative.淋巴增生基因称MRLU亚系，另 个则无此突变称MRUn亚系。MRLU1小鼠因第S染色体上有pr基因，2月龄时除发生全身性淋巴肿瘤外，并出现早期狼疮性炎，5-6月龄时半 数死亡，疾病的发展比B/WF1小鼠快，所以使用价值也大。而MRL/n小息缺乏p基因，仅迟发轻度肾炎，LPr基因为常染色体的劣性基因，把 这基因导入其他小鼠，也能出现MRL1小鼠的各种症状， 5,研究白身免疫病时的鱼夜病理特点 多白身鱼反应及其它鱼反应特 共有的血清学特点为：高丙球蛋白血症、抗核抗体、抗d5DNA.抗SS-DNA.抗决定基抗体、高水平g即70，免疫复合物与补体水平降低 (NZh C5钟乏 不同的结点为： 出现抗Sm为MRLAMRI鼠系：出现eG和gMRA和关节炎的为MRU鼠系：出现抗红细胞抗体者为NZB.、NZBXWE 系；出现NTA者为NZB.N BX 高者) 鼠系 B细胞开 B鼠系 细跑下降者为NZB限 d、NZ鼠系 高者为B 色包合物的欧作用 在小鼠SLE中， 作用。在这类小鼠中1530%具有急性或陈旧性心肌梗死或退 性血管病 此 FIC沉积于心肌血管所到 MRL/1部分小鼠可发展为急性或坏死性关节性 甚所出 的各 种病变与类风湿关节炎 用三种方法测定出 ）质内g含量（免疫荧光法）细数量皆增高：②所有$LE鼠系牌蓝抗三销基苯 落数目增 更值得注意的 性B入 有关金 目身抗体的准确机制 生B细胞 制T绍跑负作月 强辅助T细胞正反 「调节细胞的亚类缺乏或缺乏免疫系统的其它成分如巨噬细胞等所致。但是 目前大多数认 全身性T细胞的调节缺焰无关 研究T及B细在自身免疫病的作用 通过实验动物模型列 自身耐受特别是T 细 的耐受（即对某 一特定抗原无反应性)是引起自身免疫病发生的中心问题，虽然抑制 细胞有时与耐受状态有关，但并非是诱导和保持耐受的原因。成年动物亦常会由 立用无免疫原性抗原（溶性或称去凝聚的蛋白 质)引起耐 受，诱发T B细的耐受原的量具有很大不同 「细的耐受原量要比B细少得多，如小量抗原引起T细胞耐受时，B细仍引旧活
H-22，淋巴细胞表面同种抗原（Thy-1,2）。NZW与NZB杂交仔一代动物B/WF1（NZB×NZWF1），有自发的类似狼疮性肾炎、红斑狼疮 细胞（LE细胞）阳性和抗核抗体阳性。 ⑶BXSB系 来自C57BL/6J×SB/leF1，H-2b,淋巴细胞表面同种抗原（Thy-1,2、TL-、Ly-1,2、Ly-2,1,Ly-3,1、Qa-1b），抗自身红细胞阳性，淋巴组织 增生，B淋巴细胞增多。 ⑷MRL/1系 MRL/1小鼠是由C57BL/6J（H-2b）、C3H/Di(H-2k)、AKR/J(H-2k)及LG/J(H-2b)四个品系反复杂交育成的白化小鼠。从交配的过程推 断，基因组成是LG75%，AKR12.6%,C3H12.1%,C57BL/60.3%。同种抗原和表现型是H-2k,Lyt-1.2+, Lyt-2.1+,Lyt-3.1+,Lyt-1.2+,TL-。IgG2a 的同种异型为a。其它免疫学特性有： ①有全身性淋巴结显著肿胀：3月龄时肿胀明显可见，交随日龄增长而增大。 ②有肾炎及血管炎、多呈急性或亚急性肾炎和多发性血管炎。4-5月龄时，用荧光标记可见抗IgG和C3抗体。在肾小球的肾毛细血管壁和肾 小球膜上，能明显检出免疫复合物。血管内皮细胞和肾小球膜增殖，基底膜肥厚，有蛋白样物质沉着，类似人的狼疮肾炎。 ③有类风湿关节炎：类似人的类风湿性关节炎，20-25%的MRL/1小鼠有关节软骨破坏，滑膜增厚，形成血管翳，渗出液贮留等类似人的类 风湿关节炎的病状。 ④有高免疫蛋白及补体减少：血液中免疫球蛋白量常呈高值、5月龄时达MRL/n小鼠的5倍，4～5月龄鼠的IgG达26mg/dl，约为正常小鼠的 6-7倍。分类测定的结果是：IgA、IgM、IgG2b为正常小鼠的2倍，IgG1、IgG2a为6倍。血液中补体效价随月龄增长而下降。 ⑤有半抗原抗体及自身抗体等。2-3月的MRL/1小鼠，在血清中检出抗2-硝基酚和抗3-硝基酚抗体。抗单链DNA抗体也在2-3月龄时被检出 并随日龄而升。抗双链DNA抗体、抗Sm抗体；抗核糖核苷蛋白（RNP）抗体，抗ATP抗体等各种抗核成分的抗体效价也上升。 ⑥有免疫复合物。血液中的免疫复合物可用多种方法检测到，MRL/1小鼠比其它狼疮小鼠的检出效价都高。免疫复合物与狼疮肾炎和血管 炎都有直接关系。 ⑦有淋巴细胞异常变化：MRL/L小鼠脾脏和淋巴结内Thy-1阳性的T淋巴细胞异常地增殖，4月龄以上小鼠的脾脏有70-90%，淋巴结有95% 以上是Thy-2阳性细胞。自身免疫病小鼠的T细胞对刀豆素A的反应下降，而且用刀豆素A诱导，产生白细胞间介素Ⅱ的能力也下降。自发性狼疮 肾炎小鼠的抗半抗原抗体，抗单链DNA抗体及产生免疫球蛋白的细胞增多特征为在初期是IgM型，而4月龄时则以IgG型为主，产生免疫球蛋白 的细胞增多与肾炎的发展的有密切关系。 ⑧免疫反应下降：对绵羊红细胞的一次及二次抗体反应答反应随月龄增长而显著下降。在2月龄时可查出对DNP－－卵蛋白元的一次和二次 IgG及IgE的应答反应，而到4月龄时就查不出的这些抗体了。 （5）MRL/n系 MRL品系小鼠在近交12代时发生常染色体隐性突变成两个亚系，其一具有lpr(lyromephoproliferative,淋巴增生)基因称MRL/1亚系，另一 个则无此突变称MRL/n亚系。MRL/1小鼠因第5染色体上有lpr基因，2月龄时除发生全身性淋巴肿瘤外，并出现早期狼疮性肾炎，5-6月龄时半 数死亡。疾病的发展比B/WF1小鼠快，所以使用价值也大。而MRL/n小鼠缺乏lpr基因，仅迟发轻度肾炎。Lpr基因为常染色体的劣性基因。把 这基因导入其他小鼠，也能出现MRL/1小鼠的各种症状。 5．研究自身免疫病时的免疫病理特点 ⑴多种自身免疫反应及其它免疫反应特点 共有的血清学特点为：高丙球蛋白血症、抗核抗体、抗dsDNA、抗SS-DNA、抗决定基抗体、高水平gp70、免疫复合物与补体水平降低 （NZb C5缺乏）。 不同的特点为：出现抗Sm为MRL/n、MRL/1鼠系；出现IgG和IgMRA和关节炎的为MRL/1鼠系；出现抗红细胞抗体者为NZB、NZBXW鼠 系；出现NTA者为NZB、NZBXW、BXSB鼠系，T细胞升高者为MRL/1鼠系，B细胞升高者为BXSB鼠系♀，B细胞及T细胞下降者为NZB鼠系 ♂、NZ鼠系。 ⑵免疫复合物的致病作用 在小鼠SLE中，gp70-抗gp70的免疫复合物（IC）在伴随SLE的肾炎中起重要作用。在这类小鼠中15-30%具有急性或陈旧性心肌梗死或退 化性血管病，此乃由于IC沉积于心肌血管所致。唯独MRL/1部分小鼠可发展为急性或坏死性关节性，甚至所出现的各种病变与类风湿关节炎十 分类似。 ⑶多株B细胞的高反应性 用三种方法测定出B细胞功能增高的现象； ①测定Ig分泌细胞及细胞（脾）质内Ig含量（免疫荧光法）细胞数量皆增高；②所有SLE鼠系脾脏抗三硝基苯（TNP）空斑形成细胞 （PFC）皆含有较高水平的抗TNP结合SRBC的抗体；③鼠脾脏B细胞集落数目增多，B细胞的活跃尚表现于高丙球蛋白血症中；表现出对T-依 赖性抗原去凝聚BGG及HGG的免疫耐受有抵抗力。更值得注意的是，MRI/1及雄性BXSB小鼠较正常MRL/n及雌性BXSB小鼠对免疫耐受性无 抵抗力，容易诱导成功。有关全身B细胞活性增高和过度产生自身抗体的准确机制尚不清楚，但推测有可能是由于内源性或外源性B细胞激活、 缺乏抑制T细胞负作用、增强辅助T细胞正反应、T调节细胞的亚类缺乏或缺乏免疫系统的其它成分如巨噬细胞等所致。但是，目前大多数认为 B细胞的活性增高是与全身性T细胞的调节缺陷无关。 6．研究T及B细胞在自身免疫病的作用 通过实验动物模型研究证实自身耐受特别是T、B细胞的耐受（即对某一特定抗原无反应性）是引起自身免疫病发生的中心问题，虽然抑制 细胞有时与耐受状态有关，但并非是诱导和保持耐受的原因。成年动物亦常会由应用无免疫原性抗原（可溶性或称去凝聚的蛋白质）引起耐 受。诱发T、B细胞的耐受原的量具有很大不同，T细胞的耐受原量要比B细胞少得多，如小量抗原引起T细胞耐受时，B细胞仍旧活跃，并未诱
导出耐受。例如在体内细胞外存在的低浓度自身抗原如甲状象球蛋白、某些种类1或生长激素，可使T细跑产生耐受，而B细跑则不产生 体内高浓度的血清白蛋白则可同时引起T、B细胞耐受。 但是尚有一些存在于体内的很低浓度的抗原如碱性蛋白、细泡色素C、独特型决定 策等对 B细跑皆不能写引起耐受.总之T B细胞的耐受程度是依赖于其微环境中自身抗原的浓度。 根据 B细胞对自身抗原的免疫状态，实验性自身免疫疾病有以下结论：()实验性自身免疫甲状腺炎、EΛT:T细跑耐受，B细胞激 活：(2)实验性变态反应脑炎：直接激活活性T细胞()实验性自身免疫重肌无力，EΛMG;T及B细皆激活：(4)类风湿性关节 炎：单克隆B细胞激活。 (仁)高<或低免疫球蛋白血症 免疫球蛋白的变化对分析免疫反应极为重要，各种免疫蛋白(1)都具有一定的结构、特点及较稳定的数值，它是了解各种免疫功能及 免疫反应作用机制的 质基出 人类和哺乳动物的血清中含有成干上万种免疫球蛋白，每一种免疫球蛋白分子的氨基酸排列顺序都不一样。按其理化。生物学及免疫特性 可分为免疫球蛋白G,A,M、D、E五种，而引gG又可分为四个亚型，IgA分为三个亚型，IM分为两个亚型 小息免疫球蛋白中已知有gM、1gA.1gE,lgG1、IgG2a.1gG2b和gG3,其中gE和gG3正常小鼠血清中含量甚少，小鼠各类1g的数量因 品系不同而差异很大，因此了解用于实验的小鼠g的情况很重要，现将几个常用小鼠品系的各类情况介绍如下： 1.lgM:在3月龄以前BALB/C、C3H/He,C57BL6三品无差异，为200μg/m左右.BALB/C在三个月以后也无多大变动.但C57BL/6随增 龄而增加，生长一年雄性和雄性都超过500u/ml,C3H/He伴随增龄也有一定程度蜡加。但其程度不如C57B16。此外，N2B呈高值，并出现 IgM的巨球重白血症，CBAN呈低值，出现gG缺乏症. 2.12A:BALB/C一月龄已显高值，为C3H的2倍。C57B1/6的10倍。BAL.B/CC3H/He和C57BL/6都随增龄而增加，尤以BALB/C为著 BALB/C在6月龄后，超过1000ugm的个体很多，8月龄全部超过1000ugml,皮下移值1061lgA的浆细胞瘤细胞20天后，1gA量为2-3mgml左 右，正常BALB/C超过1000ug/ml的个体可视为免疫球重白过多症。正常BALB/C最高值时(20月龄)也仅为200~30Oug/ml,与BALB/C相比 呈低值，CS7BL/6伴随增龄缓慢增加，平均值不超过1000ugml,与雄性相比，BALB/C的监性呈高值，其它品系无一定倾向。BALB/C的gA 呈高值，与BALB/C小鼠痘腔内注射矿物油后所生浆细跑容的60%为IgA合成株的现家有关. 3.1gG1:C3H/He在3月龄以后下低，但BALB/C在3月龄以后仍然蜡加，和1gA相阿，6个月龄以后几乎全部超过100Ouml.C3H/He在20 月羚时为0咖配是压月的5左右CS576发低值但伴约猫的而缓提猫.面C的型中，eG1星亮值的8系有B2S儿手 儿伴随网状细胞密而产生的单克隆性 为 其中IgG1最多。在DBAW2×CBA杂交子-代，即使自然发生的浆细胞性白 病也几乎都是： NZB等品系难以建立免疫 在月龄时呈是离值在其它时.看 到家g和gG1那样与其它品系小鼠的显著艺 别.c57B6 3Hc相比为低 增龄而缓 18G2 BA C在8月龄时有 定增力 但在其它时间里几乎没有变动，为100-300g/ml,在1gG的亚型中为最低 C3H/He也看不 出随龄而引起的变动， C57BL6伴随增龄而增加，在IgG的亚种中为最高值，在12月龄以上的个体中有超过1000μgmg者。 从上可知小鼠g含量多少因品系不同而差异很大。BALB/C的gM和gG2b为低值，IgG1和IgA为高值.然而CS7BL/6则相反，1gG1为低 值，IgG2b和lgM为高值。C3H/He的gA为低值，lgG2a为高值.NZBIgME呈高值，出现IgM的巨球蛋白血症，CBAlgM星低值，出现gM缺乏 症 (但)各种免疫缺陷病和过敏症 1,补体(C5)功能缺乏症：C5缺乏可使血清的调理作用失调。导致中性多核白细胞的趋化、吞噬及杀菌作用的无能。容易反复感染共 菌。AKRN和BIO.DZ/DSN品系小鼠补体5缺损，易发生先天性补体C5功能缺乏症。DBAW2N品系小鼠补体CS活性低，相反BALB/CAnN品 系小显的补体C5活性高」 2。识发型招敏反应：识发型超数反应中包括结核带素招触反应，J0es,M0t型皮内过敏反应和接性时敏症等。不同诉交系小的反应性 有很大差异，如用纯蛋白行生物(PPD)作抗原时，其足垫反应明显的近交系有：ICR,BALB/C,CS7BLU6,DBA2,C3H/He;反应稍弱的 近交系为CFW,CDF1:反应弱的近交系为NZB。C5TL,CBA：HR小ms是反应最码的近交系.如用绵羊红细跑(SRBC)作抗原时，不同近交 系小鼠迟发型超敏反应也有较大差异，SWM/Ms.ddN.DDy是高反应的近交系；ICR,DDD、BALB/C(?)为较高反应的近交系 C57BL/6J,C3HVHc,DBA2(3)是低反应的近交系 第五届国际免疫学会议重点研究讨论了速发型超敏感性的机理和调节，Sho介绍了他的实验室用B6D2F1系小鼠做的工作，将变应原如卵 青蛋白等与单丁氧聚乙二醇(mPEG)共价偶联后可御制IeE的生成而不影响其他类抗体的水平，关于mPEG结合物用于治疗1gE介导的过敏任 疾病的实用价值，已有作者在家草和蜂毒过敏的病人中做过一些尝试，初步结果是令人鼓舞的。Seh认为mPEG结合物不仅可用于I型变态反 应性疾病的治疗，而且可用于许多需注射异种蛋白质的疾病：如器宜移植时为防止排斥作用而注射鼠或大鼠抗T细胞的单克隆抗体等。 Ishizaka?介绍了他们实验室过去5年研究gE应答的类特异性调节作用，在感觉巴西日园线虫的大鼠以及最近建立的能分论1E结合因子的 大鼠·小鼠T细胞杂交瘤所作的工作。发现与eE有亲和力的1gE.结合因子(gE-BF)能选择性地调节1E应答。他们将正常大鼠的肠系膜淋巴 结细胞在体外培养时加入不同浓度的Cona（1r或10ml),经2，天后取出此活化的细胞再加入1gE继续培养，发现两种浓度的ComA均能诱导产 生IgE.BF,但1gEBF的性质不同。低剂量Com所诱导产生的大部为1gE抑制因子(1gE.SF),高剂量ConA诱导产生的大部为1gE,增强因子 (!gEPF)。前者不能与扁豆外源凝集素结合，能选择性地抑制1gE应答；后者能与扁豆外源凝集素结合并能增强1gE应答，其分子上有含甘露 的低聚德。作者进一步发现原来每m加入I0r的Co1g-PF,但在第二个阶段期育时加入能抑制糖基化作用的蛋白质(（Tu 改而产生ESF,还证明福氏完全佐剂能促进产生ESF,明矶能促进产生1EP,这是由于前者能诱导产生糖基化作用抑制因子，而后者诱
导出耐受。例如在体内细胞外存在的低浓度自身抗原如甲状腺球蛋白、某些种类Ig或生长激素，皆可使T细胞产生耐受，而B细胞则不产生耐 受，体内高浓度的血清白蛋白则可同时引起T、B细胞耐受。但是尚有一些存在于体内的很低浓度的抗原如碱性蛋白、细胞色素C、独特型决定 簇等对T、B细胞皆不能引起耐受。总之T、B细胞的耐受程度是依赖于其微环境中自身抗原的浓度。 根据T、B细胞对自身抗原的免疫状态，实验性自身免疫疾病有以下结论：（1）实验性自身免疫甲状腺炎、EAT：T细胞耐受，B细胞激 活；（2）实验性变态反应脑炎：直接激活活性T细胞；（3）实验性自身免疫重症肌无力、EAMG；T及B细胞皆激活；（4）类风湿性关节 炎：单克隆B细胞激活。 （二）高<或低>免疫球蛋白血症 免疫球蛋白的变化对分析免疫反应极为重要，各种免疫蛋白（Ig）都具有一定的结构、特点及较稳定的数值，它是了解Ig各种免疫功能及 免疫反应作用机制的物质基础。 人类和哺乳动物的血清中含有成千上万种免疫球蛋白，每一种免疫球蛋白分子的氨基酸排列顺序都不一样。按其理化、生物学及免疫特性 可分为免疫球蛋白G、A、M、D、E五种。而IgG又可分为四个亚型，IgA分为三个亚型，IgM分为两个亚型。 小鼠免疫球蛋白中已知有IgM、IgA、IgE、IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3，其中IgE和IgG3正常小鼠血清中含量甚少。小鼠各类Ig的数量因 品系不同而差异很大，因此了解用于实验的小鼠Ig的情况很重要。现将几个常用小鼠品系的各类Ig情况介绍如下： 1．IgM:在3月龄以前BALB/C、C3H/He、C57BL/6三品无差异，为200μg/ml左右。BALB/C在三个月以后也无多大变动。但C57BL/6随增 龄而增加，生长一年雌性和雄性都超过500μg/ml，C3H/He伴随增龄也有一定程度增加，但其程度不如C57BL/6。此外，N2B呈高值，并出现 IgM的巨球蛋白血症，CBA/N呈低值，出现IgG缺乏症。 2．IgA：BALB/C一月龄已呈高值，为C3H的2倍，C57BL/6的10倍。BALB/C、C3H/He和C57BL/6都随增龄而增加，尤以BALB/C为著， BALB/C在6月龄后，超过1000μg/ml的个体很多，8月龄全部超过1000μg/ml。皮下移植106IgA的浆细胞瘤细胞20天后，IgA量为2～3mg/ml左 右，正常BALB/C超过1000μg/ml的个体可视为免疫球蛋白过多症。正常BALB/C最高值时（20月龄）也仅为200～300μg/ml，与BALB/C相比 呈低值，C57BL/6伴随增龄缓慢增加，平均值不超过1000μg/ml。与雄性相比，BALB/C的雌性呈高值，其它品系无一定倾向。BALB/C的IgA 呈高值，与BALB/C小鼠腹腔内注射矿物油后所生浆细胞瘤的60%为IgA合成株的现象有关。 3．IgG1：C3H/He在3月龄以后下低，但BALB/C在3月龄以后仍然增加，和IgA相同，6个月龄以后几乎全部超过1000μg/ml。C3H/He在20 月龄时为200μg/ml，降低到3月龄时1/5左右。C57BL/6为低值，但伴随增龄而缓慢增加。在IgG的亚型中，IgG1呈高值的品系有DBA/2，SJL和 NZB。 SJL伴随网状细胞瘤而产生的单克隆性M成份，大部分为IgG，其中IgG1最多。在DBA/2×CBA杂交子一代，即使自然发生的浆细胞性白血 病也几乎都是IgG,IgG1仍为最多。据报导IgG1难建立免疫耐受性，在SJL、BALB/C、NZB等品系难以建立免疫耐受性。 4．IgG2a：C3H/He6月龄以前呈高值。BALB/C在8月龄时呈短暂高值，在其它时期，看不到象IgA和IgG1那样与其它品系小鼠的显著差 别。C57BL/6与C3H/He相比为低值，但随增龄而缓慢增加。 5．IgG2b：BALB/C在8月龄时有一定增加，但在其它时间里几乎没有变动，为100～300μg/ml，在IgG的亚型中为最低值，C3H/He也看不 出随龄而引起的变动。C57BL/6伴随增龄而增加，在IgG的亚种中为最高值，在12月龄以上的个体中有超过1000μg/mg者。 从上可知小鼠Ig含量多少因品系不同而差异很大。BALB/C的IgM和IgG2b为低值，IgG1和IgA为高值。然而C57BL/6则相反，IgG1为低 值，IgG2b和IgM为高值。C3H/He的IgA为低值，IgG2a为高值。NZBIgM呈高值，出现IgM的巨球蛋白血症，CBAIgM呈低值，出现IgM缺乏 症。 （三）各种免疫缺陷病和过敏症 1．补体（C′5）功能缺乏症：C5缺乏可使血清的调理作用失调，导致中性多核白细胞的趋化、吞噬及杀菌作用的无能，容易反复感染病 菌。AKR/N和BIO、DZ/DSnN品系小鼠补体5缺损，易发生先天性补体C5功能缺乏症。DBA/2N品系小鼠补体C5活性低，相反BALB/CAnN品 系小鼠的补体C5活性高。 2．迟发型超敏反应：迟发型超敏反应中包括结核菌素超敏反应，Jones-Mote型皮内过敏反应和接触性过敏症等。不同近交系小鼠的反应性 有很大差异，如用纯蛋白衍生物（PPD）作抗原时，其足垫反应明显的近交系有：ICR，BALB/C，C57BL/6，DBA/2，C3H/He；反应稍弱的 近交系为CFW，CDF1；反应弱的近交系为NZB，C57L，CBA；HR/Jms是反应最弱的近交系。如用绵羊红细胞（SRBC）作抗原时，不同近交 系小鼠迟发型超敏反应也有较大差异，SWM/Ms、ddN、DDy是高反应的近交系；ICR、DDD、BALB/C（♀）为较高反应的近交系； C57BL/6J，C3H/He、DBA/2（♂）是低反应的近交系。 第五届国际免疫学会议重点研究讨论了速发型超敏感性的机理和调节。Sehon介绍了他的实验室用B6D2F1系小鼠做的工作。将变应原如卵 青蛋白等与单丁氧聚乙二醇（mPEG）共价偶联后可抑制IgE的生成而不影响其他类抗体的水平。关于mPEG结合物用于治疗IgE介导的过敏性 疾病的实用价值，已有作者在豕草和蜂毒过敏的病人中做过一些尝试，初步结果是令人鼓舞的。Sehon认为mPEG结合物不仅可用于Ⅰ型变态反 应性疾病的治疗，而且可用于许多需注射异种蛋白质的疾病；如器官移植时为防止排斥作用而注射鼠或大鼠抗T细胞的单克隆抗体等。 K.Ishizaka介绍了他们实验室过去5年研究IgE应答的类特异性调节作用，在感觉巴西日园线虫的大鼠以及最近建立的能分泌IgE结合因子的 大鼠－小鼠T细胞杂交瘤所作的工作。发现与IgE有亲和力的IgE-结合因子（IgE-BF）能选择性地调节IgE应答。他们将正常大鼠的肠系膜淋巴 结细胞在体外培养时加入不同浓度的Cona (1r或10r/ml)，经2-3天后取出此活化的细胞再加入IgE继续培养，发现两种浓度的ConA均能诱导产 生IgE-BF，但IgE-BF的性质不同。低剂量Cona 所诱导产生的大部为IgE-抑制因子（IgE-SF），高剂量ConA诱导产生的大部为IgE-增强因子 （IgE-PF）。前者不能与扁豆外源凝集素结合，能选择性地抑制IgE应答；后者能与扁豆外源凝集素结合并能增强IgE应答，其分子上有含甘露 糖的低聚糖。作者进一步发现原来每ml加入10r的Cona IgE-PF，但在第二个阶段孵育时加入能抑制糖基化作用的蛋白质（Tunicamycin）后却 改而产生IgE-SF。还证明福氏完全佐剂能促进产生IgE-SF，明矶能促进产生IgE-PF。这是由于前者能诱导产生糖基化作用抑制因子，而后者诱
导产生糖基化作用促进因子已知桔基化作用抑制因子系分子量为16000的多肽，可生成gE-BF来调节1gE应答。Ishizaka希望对此课题的基础 研究能开辟一条调节过敏病人1g正应答的新途径， K2过去证明在小鼠中有变态反应抑制因子(SF八)可抑制小鼠IgE的应答。在此次讨论中它以大量的实验证据证实了人SFA的存在。SFA 能选择性地抑制gE抗体合成。人SFA来自双向混合淋巴细胞培养(ML)的上清液。测定系统是培养的人单个核细胞，于其中加入适量的 PWM,在PWM刺激前一天加入MLR上清显著地抑制了淋巴细跑体外IgE的产生。Ka立建立了一个敏感的放射免疫测定法，敏感度高达 1 DpgIgE/ml,.他的实验室已得到能产生大量人SFA的T细胞杂交瘤系，为研究人SFA的性质提供了方便，籍此采用遗传工程的方法将相应的转移 到大肠杆菌，而生产大量的人SFA Kishim o0在已成功地建立了具有鼠gE类特异性抑制功能的T细胞杂交瘤的基础上又建立了一些能分泌免疫调节因子的T细胞杂交瘤，并应 用这个方法来克隆人！g类特异性抑制性T细胞，初步结果表明已建立了能分泌1g上抑制因子的T细胞杂交棉。 M7g©进行了在gF受体受到刺微后生物学方面的研究，发现一经改变了的抗体会使受体发生反应，而无须g5的参与. T.Ishizakai讨论了受体的搭桥及搭桥后膜止薛的活化。她的研究是鉴定与膜相关的那一个酵在Ca+涌入中所起的重要作用。用人的细胞进 行此项工作受到细孢来源的限制。过去几年曾积极从事于建立人的富碱细孢和肥大细跑的体外培养，最近已能成功地培养人嗜碱细胞，使脐血 的单个核细孢中的嚅碱细胞能选择性的生长。此项工作的要点是在全血培养中加入已除去L-2的T细胞培养上清，经24周培养后有50-90%的细 跑具有墙碱细胞和肥大细胞的特点，但光学显微镜不能区分其为邦一种细胞，后经电镜观察证实为塔碱细跑，因之称其为经过培苏的嗜碱纸 跑.其表面标志为OKT3.、0KM1、Thy1-,组被含量为每100万细胞介于0.5-2.0r之间，每个细跑上约有12-38万1gE受体。此细胞与人1gE有 高度亲和力，经人gE致敏后用抗人1g攻击可释放相当量的组胺。同时也发现此培养的嗜碱细胞不仅与人1gE结合，而且也可与小鼠和大鼠，的 单克隆g上结合。小鼠！g上和人1gE结合到培养的人害碱细跑上的速率相似，只是小鼠！g解离的速率较快。关于介质释放的启动机理仍有许多问 题有待解决。但他相信有了大量有功能的可培养的W碱细胞，为进一步分析1型变态反应性疾病所涉及的介质释放提供了一个有力工具. Aus1e主要介绍最近几年对肥大细胞的新认识。已发现一个亚群的肥大细胞与一般含有肝索的结缔组织肥大细胞明显不同，它是受T细胞 姊制的。此第一米肥大细的右产生白细胞三格的纯结能力。可能与钻上的吧大细跑显一致的。A络此米细狗弥为E四大细胸。而控会肛 素的称为H把大细胞。他发现，小鼠骨髓细跑在H因子的控制下生成的肥大细胞在电镜下与一設的肥大细跑无差别。最近的研究是得知为维 持此细胞或使此细跑分化增殖均需有1L.3(TH产生、分子量介于2300029000的糖蛋白、等电点中性、活性很型、少量可使细胞分化)，在小 鼠骨酷细胞的培养中加入L3,于不回时间进行检查证实。8周后100%的细胞均且有1E受体」 scn还用同位素标记LTC4(白细三端C4)检测证明，平滑肌上有LTC4的受体。由于了解到有第二类肥大细胞的存在以及对肥大细胞 生物学的研究，使对速发型超敏反应的理解又前进 .X连锁免疫缺陷：CBAN小国有X,连锁免疫缺陷(X-linked D。e1血吉。F水平很任，过过些抗佰特多后应n过临 腺信赖性(Thv det:TD)抗原的gE和gG缺乏应答性等，CB小这种X.连锁对多糖抗原反应缺陷层有重要意义，可以选用 CBAN来研究人的X.连锁缺陷病（如E n氏丙种球蛋白缺乏症、Wiskott Aldrich氏综合症等)因此CBA/N小鼠是研究X.染色体对免疫功 的的影响和B细的发生功的 压性的好动物 ,讨敏症：LEW大对实验敏性酷炎敏感。级易感染诱发性自家免夜性心肌炎，对诱发自家免疫性复合性晋小球炎敏感。易感 染实验过敏性脑炎和药理诱发的关节炎。AS大易感染实验过敏性脑脊髓炎，对白家免疫性小球炎敏感，AUG大鼠对实验过敏性脑脊酷 易感，对自家免疫性甲状澳炎有抗力。WAG大对实验过敏性脑脊随炎有抗力，有些大鼠拱带防御右旋德首过敏反应的隐性基因,对诱发白 表107人类自身免性车的动物 动物模型 自身免 些 小版膜 用李斯特单核 嘴多症菌免疫家免.NZB小限.狗 植炎 外周神经炎 外周神经酷磷脂 实验性变应性神经炎 肾小球肾炎 肾小球基底膜，可能与球菌抗京发生交叉反 作3图羊肾炎马衫骨炎 巴细性甲状控 甲状转白体抗原第2粒质抗 原色素？ 水品体萄萄膜炎 水品体蛋白 在多种动物可造成变应性葡萄膜炎 天疮疮 皮肤的复层磷状上皮细胞间桥抗原 家免模型 重症肌无力 横纹肌 用肌肉抗原与2硝酸复合物免疫家免 部分男性不育症 精子 实验性自身免疫性无精子生成症 (四)其他免疫性疾病 B山F大鼠：36周龄的雄鼠有自家免疫性甲状腺炎，大于一年龄的动物有26%发生自发性自家免夜性甲状腺炎和甲状腺单核细胞浸润。食入 .田其五环碳氧化合物后能自发地发生自衣鱼废性田状腹炎。而新生胡陶随切除后甘发生率几平法到1影，时绵羊T细胞钟乏免变反应】 DA大息易忠自末免疫性甲状腹炎 PVG大显，对诱发免夜性甲状腺炎有抗力。易感染溶组织阿米巴病。W八G大鼠对实验过敏性脑脊髓炎有抗力.有些动物可能携带防御右旋糖 苷过敏反应的隐性基因x,对透发自家免夜性甲状腹炎敏感。对铁缺乏敏感，且多肽类(TG)P-L继发性抗体反应性低
导产生糖基化作用促进因子。已知糖基化作用抑制因子系分子量为16000的多肽，可生成IgE-BF来调节IgE应答。Ishizaka希望对此课题的基础 研究能开辟一条调节过敏病人IgE应答的新途径。 Katz过去证明在小鼠中有变态反应抑制因子（SFA）可抑制小鼠IgE的应答。在此次讨论中它以大量的实验证据证实了人SFA的存在。SFA 能选择性地抑制IgE抗体合成。人SFA来自双向混合淋巴细胞培养（MLR）的上清液。测定系统是培养的人单个核细胞，于其中加入适量的 PWM，在PWM刺激前一天加入MLR上清显著地抑制了淋巴细胞体外IgE的产生。Katz建立了一个敏感的放射免疫测定法，敏感度高达 10pgIgE/ml。他的实验室已得到能产生大量人SFA的T细胞杂交瘤系，为研究人SFA的性质提供了方便，籍此采用遗传工程的方法将相应的转移 到大肠杆菌，而生产大量的人SFA。 Kishimoto在已成功地建立了具有鼠IgE类特异性抑制功能的T细胞杂交瘤的基础上又建立了一些能分泌免疫调节因子的T细胞杂交瘤，并应 用这个方法来克隆人IgE类特异性抑制性T细胞，初步结果表明已建立了能分泌IgE-抑制因子的T细胞杂交瘤。 Metzger进行了在IgF受体受到刺激后生物学方面的研究，发现一经改变了的抗体会使受体发生反应，而无须IgE的参与。 T.Ishizaka讨论了受体的搭桥及搭桥后膜止酶的活化。她的研究是鉴定与膜相关的那一个酶在Ca++涌入中所起的重要作用。用人的细胞进 行此项工作受到细胞来源的限制。过去几年曾积极从事于建立人的嗜碱细胞和肥大细胞的体外培养，最近已能成功地培养人嗜碱细胞，使脐血 的单个核细胞中的嗜碱细胞能选择性的生长。此项工作的要点是在全血培养中加入已除去IL-2的T细胞培养上清，经2-4周培养后有50-90%的细 胞具有嗜碱细胞和肥大细胞的特点，但光学显微镜不能区分其为哪一种细胞，后经电镜观察证实为嗜碱细胞，因之称其为经过培养的嗜碱细 胞。其表面标志为OKT3-、OKM1-、Thy1-，组胺含量为每100万细胞介于0.5-2.0r之间，每个细胞上约有12-38万IgE受体。此细胞与人IgE有 高度亲和力，经人IgE致敏后用抗人IgE攻击可释放相当量的组胺。同时也发现此培养的嗜碱细胞不仅与人IgE结合，而且也可与小鼠和大鼠的 单克隆IgE结合。小鼠IgE和人IgE结合到培养的人嗜碱细胞上的速率相似，只是小鼠IgE解离的速率较快。关于介质释放的启动机理仍有许多问 题有待解决。但他相信有了大量有功能的可培养的嗜碱细胞，为进一步分析Ⅰ型变态反应性疾病所涉及的介质释放提供了一个有力工具。 Austen主要介绍最近几年对肥大细胞的新认识。已发现一个亚群的肥大细胞与一般含有肝素的结缔组织肥大细胞明显不同，它是受T细胞 控制的。此第二类肥大细胞有产生白细胞三烯的独特能力，可能与粘膜上的肥大细胞是一致的。Austen将此类细胞称为E-肥大细胞，而将含肝 素的称为H-肥大细胞。他发现，小鼠骨髓细胞在TH因子的控制下生成的肥大细胞在电镜下与一般的肥大细胞无差别。最近的研究是得知为维 持此细胞或使此细胞分化增殖均需有IL-3（TH产生、分子量介于23000-29000的糖蛋白、等电点中性、活性很强、少量可使细胞分化），在小 鼠骨髓细胞的培养中加入IL-3，于不同时间进行检查证实，8周后100%的细胞均具有IgE受体。 Austen还用同位素标记LTC4（白细胞三烯C4）检测证明，平滑肌上有LTC4的受体。由于了解到有第二类肥大细胞的存在以及对肥大细胞 生物学的研究，使对速发型超敏反应的理解又前进一步。 3．X-连锁免疫缺陷：CBA/N小鼠有X-连锁免疫缺陷（X-linked Immune Defect），血清IgE水平很低，对某些抗原缺乏反应，如对胸 腺信赖性（Thymus Dependent:TD）抗原的IgE和IgG缺乏应答性等。CBA/N小鼠这种X-连锁对多糖抗原反应缺陷具有重要意义，可以选用 CBA/N来研究人的X-连锁缺陷病（如Bruton氏丙种球蛋白缺乏症、Wiskott-Aldrich氏综合症等）。因此CBA/N小鼠是研究X-染色体对免疫功 能的影响和B细胞的发生、功能、异质性的极好动物模型。 4．过敏症：LEW大鼠对实验过敏性脑脊髓炎敏感，极易感染诱发性自家免疫性心肌炎，对诱发自家免疫性复合性肾小球肾炎敏感。易感 染实验过敏性脑炎和药理诱发的关节炎。AS大鼠易感染实验过敏性脑脊髓炎，对自家免疫性肾小球炎敏感。AUG大鼠对实验过敏性脑脊髓炎 易感，对自家免疫性甲状腺炎有抗力。WAG大鼠对实验过敏性脑脊髓炎有抗力，有些大鼠携带防御右旋糖苷过敏反应的隐性基因dx,对诱发自 家免疫甲状腺炎敏感。 人类的一些自身免疫病的动物模型可参看表10-7。 表10-7 人类自身免疫性疾病的动物模型 疾 病 可能的抗原 动 物 模 型 自身免疫性溶血性贫血 特发性血小板减少性紫癜 Rh、I、i、P 血小板膜 用李斯特单核细胞增多症菌免疫家兔、NZB小鼠、狗。 感染性脑脊髓炎 外周神经炎 中枢神经系统脑磷脂 外周神经髓磷脂 实验性变态反应性脑脊髓炎 实验性变应性神经炎 肾小球肾炎 肾小球基底膜，可能与链球菌抗原发生交叉反应 基底膜+福氏佐剂可引起羊肾炎、马杉肾炎 淋巴细胞性甲状腺炎 甲状腺球蛋白微粒体抗原，第2胶质抗原 肥鸡的甲状腺炎 变态反应性甲状腺炎 肝斗性肝硬化 溃疡性结肠炎 线粒体、胆管上皮细胞 结肠粘膜上皮细胞 用家兔抗线粒体抗体可造成大鼠的肝胆系统损伤。 用结肠上皮细胞或肠道上皮细胞免疫家兔及大鼠 交感性眼炎 水晶体葡萄膜炎 天疮疮 重症肌无力 部分男性不育症 葡萄膜抗原（色素？） 水晶体蛋白 皮肤的复层磷状上皮细胞间桥抗原 横纹肌 精子 同种葡萄膜组织加佐剂引起豚鼠发生本病。 在多种动物可造成变应性葡萄膜炎。 家兔模型 用肌肉抗原与2-硝酸复合物免疫家兔 实验性自身免疫性无精子生成症 （四）其他免疫性疾病 BUF大鼠：36周龄的雄鼠有自家免疫性甲状腺炎，大于一年龄的动物有26%发生自发性自家免疫性甲状腺炎和甲状腺单核细胞浸润。食入 3-甲基五环碳氯化合物后能自发地发生自家免疫性甲状腺炎，而新生期胸腺切除后其发生率几乎达到100%，对绵羊红细胞缺乏免疫反应。 DA大鼠易患自家免疫性甲状腺炎。 PVG大鼠对诱发免疫性甲状腺炎有抗力。易感染溶组织阿米巴病。WAG大鼠对实验过敏性脑脊髓炎有抗力。有些动物可能携带防御右旋糖 苷过敏反应的隐性基因dx，对诱发自家免疫性甲状腺炎敏感。对铁缺乏敏感，且多肽类（TG）-Pro-L继发性抗体反应性低
五、在移植免疫研究中的应用 转植健康的器官以取代有严重的不可逆性病变而丧失功能的器官，是治疗疾病的一项主要措施。早在第二次世界大战期间对烧伤病人就进 行了异体植皮，然而，这种移植全部以失败而告终。原因何在？1943年Medawar为了直明异体移植失败的原因，在本兔身上进行了一系列实验 研究，明确了异体移植失败是因为受者对供者的组织发生了免疫反应。1953年Gorer及Sll首次断定：小鼠的异体移植失败，关键在于H-2抗 原不相容。不同近交品系小鼠有不同的H2型，二个相同H2型品系小鼠间移植，可不发生排斥反应。 (一)移植的类型 根据供者(Donor)与受者(Recp1ent)的速传学关系可以把移植分为四种类型： 1.自体移植(Autograf):为同一个体移植，如自体皮片移植。 2.同系移植(Isograft...Isogenic or Syngeneic Graft,.Congeneie Graft):为同系异体间移植，如基因完全的一卵李生子之间的移 植，近交系内不同动物个体（基因型很相似的）之间的移植。 3.同种异移植(Allograft,Allogenic Graft,从前曾称为Honmograft):为同种异体间的移植，如同一种内的不同个体之问的移植，如配 鼠. 4.异种移植(Xenograft,Xenogeneic Graft,或Hctergraf),为不同个体间的移植，如不同种动物之间的移植，羿理一人：猪一人等。 (二)动物对移植物的免疫排斥反应 受者的血管与供者的器言组织之间建立起血液循环之后，移植器言、组织的功能丧失，主要是由于免疫反应引起的损伤、坏死所致，其根 据丰要右以下几点： 1.恰小凰移植异系皮肤后，在头几天内受者的血管长入移植的皮片内，但从第34天起皮片内的血液灌流开始减少，皮片内的淋巴细胞及 单核巨壁细跑浸润逐渐增多（家细胞很少）并出现水肿、缺血。同时局部的引流淋巴结肿大，其内有大量淋巴母细胞的出现及核分裂。到了 0.10天后皮片发生死的 次斥反应（下 Set Rei io)皮片脱落后，肉芽组织长入原来的移植部位，以后 发生纤维化，形成疤痕：同时引流淋巴结也恢复原状， 2.如给该受者再次移植同一供者的皮肤，则在移植后的第34天提前出现排斥反应，而且强度比第一次强，血管很少或根本不长入移植的 皮片内，皮片内很快地出现嗜中性白细胞、淋巴细胞及浆细孢浸润，并且血管内有血栓形成，这称为第二次排斥反应(S©©dS a) 4。如给新生小息除胸腹，则等到 小鼠长大后接近异系皮肤移植时，不发生移植排斥反应：但是如果给去胸腺小鼠注射同基因型的正常 小鼠淋巴细时，则仍能发生移植排反应，这表明淋巴细跑在移植 反应中起决定性的作用 已经发生过移墙排反反应小的巴细注射三 型正常小鼠体内，然后再进行异系植皮时，则发生第二次排斤反应，皮 提早脱落，这提示：被异系皮肤致敏的 ,即在第 次反应中有一产 敏淋巴细以回忆细跑的形式持续存 干小体内 在发生过移植排斥反应的小鼠血清中可查到针对供者组织相容性的抗原的特异性抗体，这种抗体能凝集供者的红细胞（在人，则对供者 作田 驳地证明：移植排斥反应是一种特异性免疫反应 B是 发生数 A 移B系皮肤 另一A系受者 次排反应 图104 第一次排斥反应及第二次排斥反应 (但)移植抗原（组织相容性抗原 移植的异体组好 是因为受者的免夜系统对供者的组织发生了免疫反应的结果。引起这种免疫反应的抗原称为移植抗。 (Transplantation Ancns)组织相咨机 个H-2机 分分由二个具有H- 陶腺：再次，以肺、片 上腺。肾脏之顺序递减，红细孢、脑、睾丸、骨酪肌很少 组织相容性(Histocompatibility)表示一动物种系各个成员的抗原个体性(Antigeni ,它决定于有核细胞表面的组织相 容性抗原（移植抗原）的个体性。各种动物的主要组织相容性抗原都是由专门的基因决定的。决定主要组织相容的基因区称为主要组织相容性 基因复合体(M可jon Histocompatibility Complex,简称MHC),小的MHC座落在第I7对常染色体短臂外端I/乃，包括四个亚区，据估计
五、在移植免疫研究中的应用 转植健康的器官以取代有严重的不可逆性病变而丧失功能的器官，是治疗疾病的一项主要措施。早在第二次世界大战期间对烧伤病人就进 行了异体植皮，然而，这种移植全部以失败而告终。原因何在？1943年Medawar为了查明异体移植失败的原因，在家兔身上进行了一系列实验 研究，明确了异体移植失败是因为受者对供者的组织发生了免疫反应。1953年Gorer及Shell首次断定：小鼠的异体移植失败，关键在于H-2抗 原不相容。不同近交品系小鼠有不同的H-2型，二个相同H-2型品系小鼠间移植，可不发生排斥反应。 （一）移植的类型 根据供者（Donor）与受者（Recipient）的遗传学关系可以把移植分为四种类型： 1．自体移植（Autograft）:为同一个体移植，如自体皮片移植。 2．同系移植（Isograft,Isogenic or Syngeneic Graft,Congeneic Graft）：为同系异体间移植，如基因完全的一卵孪生子之间的移 植，近交系内不同动物个体（基因型很相似的）之间的移植。 3．同种异移植（Allograft,Allogenic Graft,从前曾称为Honmograft）:为同种异体间的移植，如同一种内的不同个体之间的移植，如鼠→ 鼠。 4．异种移植（Xenograft,Xenogeneic Graft,或Hetergraft），为不同个体间的移植，如不同种动物之间的移植，猩猩→人；猪→人等。 （二）动物对移植物的免疫排斥反应 受者的血管与供者的器官组织之间建立起血液循环之后，移植器官、组织的功能丧失，主要是由于免疫反应引起的损伤、坏死所致，其根 据主要有以下几点： 1．给小鼠移植异系皮肤后，在头几天内受者的血管长入移植的皮片内，但从第3-4天起皮片内的血液灌流开始减少，皮片内的淋巴细胞及 单核巨噬细胞浸润逐渐增多（浆细胞很少），并出现水肿、缺血、同时局部的引流淋巴结肿大，其内有大量淋巴母细胞的出现及核分裂。到了 第9-10天以后，皮片发生坏死，脱落，这称为第一次排斥反应（First Set Rejection）。皮片脱落后，肉芽组织长入原来的移植部位，以后 发生纤维化，形成疤痕；同时引流淋巴结也恢复原状。 2．如给该受者再次移植同一供者的皮肤，则在移植后的第3-4天提前出现排斥反应，而且强度比第一次强，血管很少或根本不长入移植的 皮片内，皮片内很快地出现嗜中性白细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润，并且血管内有血栓形成，这称为第二次排斥反应（Second Set Rejection,Secondary Boosting）。 3．如受者第二次接受另一供者的皮肤移植，则不出现第二次排斥反应，而是出现第一次排斥反应。 4．如给新生小鼠摘除胸腺，则等到该小鼠长大后接近异系皮肤移植时，不发生移植排斥反应；但是如果给去胸腺小鼠注射同基因型的正常 小鼠淋巴细胞时，则仍能发生移植排斥反应，这表明淋巴细胞在移植排斥反应中起决定性的作用。 5．将已经发生过移植排斥反应小鼠的淋巴细胞注射到另一同基因型正常小鼠体内，然后再进行异系植皮时，则发生第二次排斥反应，皮片 提早脱落，这提示：被异系皮肤致敏的淋巴细胞具有免疫回忆功能，即在第一次排斥反应中有一部分致敏淋巴细胞以回忆细胞的形式持续存在 于小鼠体内。 6．在发生过移植排斥反应的小鼠血清中可查到针对供者组织相容性的抗原的特异性抗体，这种抗体能凝集供者的红细胞（在人，则对供者 的淋巴细胞有细胞毒作用）。 上述实验结果无可辩驳地证明：移植排斥反应是一种特异性免疫反应。 图10-4 第一次排斥反应及第二次排斥反应 （三）移植抗原（组织相容性抗原） 移植的异体组织之所以被排斥，是因为受者的免疫系统对供者的组织发生了免疫反应的结果。引起这种免疫反应的抗原称为移植抗原 （Transplantation Antigens）或组织相容性抗原（Histocompatibctity Antigens）。在小鼠，这一抗原系统称为H-2抗原系统，一个H-2抗原 分分由二个具有H-2特异性的肽和二分子β2微球蛋白构成。小鼠H-2抗原的分布密度以脾脏为最高，其次为肝、淋巴结、胸腺；再次，以肺、肾 上腺、肾脏之顺序递减，红细胞、脑、睾丸、骨骼肌很少。 组织相容性（Histocompatibility）表示一动物种系各个成员的抗原个体性（Antigenic Individuatity），它决定于有核细胞表面的组织相 容性抗原（移植抗原）的个体性。各种动物的主要组织相容性抗原都是由专门的基因决定的。决定主要组织相容的基因区称为主要组织相容性 基因复合体（Majon Histocompatibility Complex,简称MHC）。小鼠的MHC座落在第17对常染色体短臂外端1/3，包括四个亚区。据估计